Acetato y disfunción arterial asociada a la edad

Este es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño paralelo para evaluar la eficacia de 12 semanas de suplementos de acetato oral para mejorar la función arterial en adultos de mediana edad y mayores (MA/O) (más de 50 años) . El resultado primario es la dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial (FMDba), la medida estándar de oro de la función endotelial en humanos (hipótesis: la FMDba mejorará con acetato). El resultado secundario es la velocidad de la onda del pulso carótido-femoral (CFPWV), la medida estándar de oro de la rigidez de las grandes arterias elásticas en humanos (hipótesis: la CFPWV se reducirá con acetato). También se medirán varios otros resultados. Todas las medidas se evaluarán antes y después de 12 semanas de suplementación con 4000 mg/día de acetato de calcio o placebo.

• Inscripción y selección de sujetos: los participantes potenciales conocerán el estudio propuesto a través de varios esfuerzos de reclutamiento. Los participantes interesados ​​se comunicarán con el coordinador de investigación por teléfono o correo electrónico y se les administrará un formulario de selección en línea a través del sistema de captura electrónica de datos de investigación (REDCap) para determinar la elegibilidad. REDCap es una aplicación web segura diseñada para respaldar la captura de datos para estudios de investigación.
• Después de escuchar una descripción del estudio y de que el coordinador de la investigación responda las preguntas, aquellos elegibles e interesados ​​en participar en el estudio proporcionarán un consentimiento informado por escrito y verbal, y se someterán a una evaluación en persona. Los investigadores planean dar su consentimiento y evaluar a 88 personas interesadas para cumplir con el objetivo de inscripción de 66 participantes (representan una tasa de exclusión de aproximadamente el 20 % según los criterios de inclusión/exclusión que solo se pueden determinar en persona).
• La evaluación en persona incluirá: revisión del historial médico; examen físico; frecuencia cardíaca en reposo; presión arterial en reposo; y una extracción de sangre para perfil metabólico, perfil de lípidos, hemograma completo, hormona estimulante de la tiroides y fósforo sérico. Todas las evaluaciones se llevarán a cabo en el Laboratorio Central de Fisiología Vascular Clínica de la División de Enfermedades Renales e Hipertensión, ubicado dentro del edificio de Medicina de CU en el Campus Médico de CU Anschutz.
• Aleatorización de los participantes: Después de completar la selección, los sujetos elegibles serán asignados al azar para recibir: 1) acetato de calcio; o 2) placebo (carbonato de calcio), con números iguales en cada grupo, usando un esquema de aleatorización en bloques para equilibrar el grupo de edad (mediana edad, 50-64 años vs. mayor, >=65 años) y sexo (hombre vs. mujer ). Este ensayo será doble ciego. Los sujetos y los miembros del equipo de investigación involucrados en la adquisición y el análisis de los resultados estarán cegados a la asignación de grupos.
• Evaluación de los resultados del estudio: todos los sujetos se someterán a pruebas para todas las medidas de resultado primarias, secundarias y de otro tipo, así como a la evaluación de las características de los sujetos que se sabe que afectan la función arterial, antes y después de 12 semanas de suplementación con acetato o placebo. Todas las mediciones se realizarán después de un ayuno de 12 horas de comida y cafeína (se permite el agua) y 24 horas después de la última dosis de acetato o placebo. Todas las pruebas se llevarán a cabo en un laboratorio de temperatura controlada.

Visita 2:

• Se completará el cuestionario del Programa modelo de actividades saludables comunitarias para personas mayores (CHAMPS);
• Cuestionario de sueño;
• Composición corporal evaluada por Bod Pod y antropometría.
• Después de la visita 3, los sujetos se llevarán a casa un kit para recolectar orina durante 24 horas, 3 hisopos para recolectar muestras fecales para la composición del microbioma intestinal en 3 días separados, un registro de dieta de 3 días para controlar la ingesta de nutrientes, un reloj Actigraph para medir la actividad física (uso durante 3 días), un tensiómetro ambulatorio (uso durante 24 horas; mediciones automáticas cada 20 minutos). Se proporcionará a los sujetos instrucciones escritas y verbales para el correcto funcionamiento y cumplimiento de todas estas medidas. El registro de la dieta y los monitores se devolverán en la próxima visita de prueba.

Visita 4:

• Presión arterial ocasional;
• colocación de IV y muestreo de sangre;
• Recolección de células endoteliales venosas;
• Mediciones de rigidez arterial (velocidad de la onda del pulso carótido-femoral, distensibilidad de la arteria carótida);
• FMD de la arteria braquial con solución salina (función endotelial vascular);
• FMD de la arteria braquial después de la infusión de vitamina C (para la supresión de la función del endotelio vascular mediada por el estrés oxidativo).
• Dilatación de la arteria braquial a nitroglicerina sublingual (dilatación independiente del endotelio).
• Después de completar las pruebas de referencia, los sujetos comenzarán su intervención asignada (acetato o placebo). El acetato y el placebo serán combinados por la Farmacia CU Anschutz en soluciones líquidas orales idénticas, empaquetadas en frascos de medicamentos de color marrón opaco y dispensados ​​a los sujetos en suministros de 4 semanas. El nombre del sujeto y las instrucciones para la dosificación y el tiempo estarán etiquetados en las botellas.

Visitas 4-5: Visitas de control (después de 2, 4 y 8 semanas de intervención)

• Los sujetos discutirán cualquier problema con la tolerabilidad o los eventos adversos que surjan del tratamiento con el coordinador de investigación. **La dosis del fármaco del estudio se puede reducir ligeramente o se puede ajustar el momento en que se toma el fármaco, si los sujetos informan efectos secundarios.
• Pesar el frasco del medicamento para determinar la adherencia
• Extracción de sangre para niveles de fosfato sérico, bioquímica sanguínea clínica estándar y acetato sérico **Puede repetirse 1 semana más tarde, después de ajustar la dosis, si algún resultado es anormal
• En las semanas 4 y 8, reciba el suministro del fármaco del estudio para las próximas 4 semanas

Después de las semanas 1, 6 y 10, el coordinador se comunicará con los sujetos sobre cualquier problema y evento adverso que surja del tratamiento a través de una llamada telefónica.

Prueba posterior (Visitas 7 y 8):

- Después de completar 12 semanas de suplementación con acetato o placebo, los sujetos volverán al laboratorio para una reevaluación de todos los resultados y las medidas características del sujeto realizadas durante las visitas 2 y 3. Las pruebas posteriores serán idénticas a los procedimientos y condiciones de las pruebas de referencia.

Duración de la intervención y tamaño de la muestra del estudio: La duración esperada para que un participante complete todo el protocolo desde la selección hasta las pruebas de seguimiento es de 14 a 16 semanas. Según nuestro análisis de potencia, se necesitan 26 participantes por grupo (acetato frente a placebo; 52 en total) para detectar una diferencia significativa en nuestra medida de resultado primaria (FMDba). Los investigadores tienen la intención de inscribir a 66 sujetos (33 por grupo) para permitir una tasa de abandono de ~20 %. En base a esto, ~2-3 participantes se inscribirán cada mes.

Recopilación y análisis de datos (incluido el cegamiento): la recopilación de datos de medidas de resultado será realizada por el PI, el Dr. Vienna Brunt, con la asistencia de Amy Bazzoni (coordinadora de investigación), otro personal de investigación profesional en el Laboratorio central de fisiología vascular clínica y/ o aprendices dentro del laboratorio del Dr. Brunt. La colocación de una vía intravenosa, las extracciones de sangre y la recolección de células endoteliales vasculares serán realizadas por una enfermera de investigación o una enfermera practicante con experiencia. El procesamiento de células endoteliales y los experimentos de exposición al suero serán realizados por personal de investigación profesional, bajo la supervisión directa del PI. El análisis de datos será realizado por el Dr. Brunt y/o personal de investigación de laboratorio/profesional supervisado. Hacer que un solo investigador realice toda la recopilación y el análisis de datos eliminará la posibilidad de variación entre investigadores. El Dr. Brunt permanecerá ciego durante la recopilación y el análisis de datos.