Acetato e disfunzione arteriosa associata all'età
L'acetato di acidi grassi a catena corta per migliorare la disfunzione arteriosa associata all'età
Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morbilità e mortalità e contribuiscono maggiormente ai costi sanitari negli Stati Uniti. L'età è il più forte fattore di rischio di malattie cardiovascolari, con > 90% di tutti i decessi per malattie cardiovascolari che si verificano negli adulti > 50 anni. L'aumento del rischio di malattie cardiovascolari associato all'età è dovuto, in gran parte, allo sviluppo di disfunzione arteriosa, compresa la disfunzione endoteliale e l'irrigidimento delle grandi arterie elastiche. Pertanto, nuovi interventi efficaci che migliorano la funzione arteriosa avranno un grande impatto sulla salute pubblica riducendo il rischio di malattie cardiovascolari.
L'acetato di acidi grassi a catena corta è prodotto endogenamente dal microbioma intestinale dalla fermentazione della fibra alimentare solubile. Le diete ricche di fibre riducono il rischio di malattie cardiovascolari, ma sfortunatamente una bassa percentuale di americani soddisfa le linee guida per un'adeguata assunzione di fibre alimentari e, nonostante gli sforzi a livello nazionale per migliorare questo, le tendenze nell'assunzione di fibre non sono migliorate negli ultimi 20 anni. Pertanto, l'integrazione diretta di acetato può essere un intervento più pratico e fattibile per migliorare efficacemente la funzione arteriosa negli anziani e ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.
I ricercatori condurranno uno studio per determinare l'efficacia di 12 settimane di integrazione orale con acetato per migliorare la funzione arteriosa negli adulti di mezza età e anziani (50+ anni). Valuteranno anche la sicurezza e la tollerabilità dell'integrazione con acetato in questi adulti ed eseguiranno analisi meccanicistiche innovative per determinare in che modo l'integrazione con acetato migliora la funzione arteriosa. I ricercatori ipotizzano che l'integrazione orale di acetato migliorerà la funzione arteriosa diminuendo lo stress ossidativo e aumentando la biodisponibilità dell'ossido nitrico, e ipotizzano anche che l'integrazione di acetato sarà sicura e promuoverà alti tassi di aderenza.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno parallelo per valutare l'efficacia di 12 settimane di integrazione orale di acetato per migliorare la funzione arteriosa negli adulti di mezza età e anziani (MA/O) (50+ anni) . L'esito primario è la dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale (FMDba), la misura gold standard della funzione endoteliale nell'uomo (ipotesi: l'FMDba sarà migliorata dall'acetato). L'esito secondario è la velocità dell'onda del polso carotideo-femorale (CFPWV), la misura gold standard della rigidità dell'arteria elastica di grandi dimensioni negli esseri umani (ipotesi: CFPWV sarà ridotto dall'acetato). Saranno misurati anche vari altri risultati. Tutte le misure saranno valutate prima e dopo 12 settimane di integrazione con 4.000 mg/giorno di acetato di calcio o placebo.
- Iscrizione e screening del soggetto: i potenziali partecipanti saranno messi a conoscenza dello studio proposto attraverso vari sforzi di reclutamento. I partecipanti interessati contatteranno il coordinatore della ricerca via telefono o e-mail e riceveranno un modulo di screening online attraverso il sistema REDCap (Research Electronic Data Capture) per determinare l'ammissibilità. REDCap è un'applicazione web sicura progettata per supportare l'acquisizione di dati per studi di ricerca.
- Dopo aver ascoltato una descrizione dello studio e aver risposto alle domande del coordinatore della ricerca, coloro che sono idonei e interessati a partecipare allo studio forniranno il consenso informato scritto e verbale e saranno sottoposti a screening di persona. Gli investigatori prevedono di acconsentire e selezionare 88 persone interessate al fine di raggiungere l'obiettivo di iscrizione di 66 partecipanti (rappresentano un tasso di esclusione di circa il 20% basato su criteri di inclusione/esclusione che possono essere determinati solo di persona).
- Lo screening di persona includerà: revisione della storia medica; esame fisico; battiti del cuore a riposo; pressione sanguigna a riposo; e un prelievo di sangue per il profilo metabolico, il profilo lipidico, l'emocromo completo, l'ormone stimolante la tiroide e il fosforo sierico. Tutti gli screening si svolgeranno presso il Laboratorio di base di fisiologia vascolare clinica della Divisione di malattie renali e ipertensione, situato all'interno dell'edificio CU Medicine nel CU Anschutz Medical Campus.
- Randomizzazione dei partecipanti: dopo aver completato lo screening, i soggetti idonei verranno randomizzati per ricevere: 1) acetato di calcio; o 2) placebo (carbonato di calcio), con numeri uguali in ciascun gruppo, utilizzando uno schema di randomizzazione a blocchi per bilanciare il gruppo di età (mezza età, 50-64 anni vs. anziani, >=65 anni) e il sesso (maschi vs. femmine ). Questa prova sarà in doppio cieco. I soggetti e i membri del team investigativo coinvolti nell'acquisizione e nell'analisi dei risultati saranno ciechi rispetto all'assegnazione di gruppo.
- Valutazione dei risultati dello studio: tutti i soggetti saranno sottoposti a test per tutte le misure di esito primarie, secondarie e di altro tipo, nonché valutazione delle caratteristiche del soggetto note per influenzare la funzione arteriosa, prima e dopo 12 settimane di integrazione con acetato o placebo. Tutte le misurazioni verranno effettuate dopo un digiuno di 12 ore da cibo e caffeina (acqua consentita) e 24 ore dopo l'ultima dose di acetato o placebo. Tutti i test si svolgeranno in un laboratorio a temperatura controllata.
Visita 2:
- Il questionario CHAMPS (Community Healthy Activities Model Program for Seniors) sarà completato;
- Questionario sul sonno;
- Composizione corporea valutata da Bod Pod e antropometria.
- Dopo la visita 3, i soggetti porteranno a casa un kit per la raccolta delle urine per 24 ore, 3 tamponi per raccogliere campioni fecali per la composizione del microbioma intestinale in 3 giorni separati, un registro della dieta di 3 giorni per monitorare l'assunzione di nutrienti, un orologio Actigraph per misurare l'attività fisica (indossare per 3 giorni), uno sfigmomanometro ambulatoriale (indossare per 24 ore; misurazioni automatiche ogni 20 minuti). Ai soggetti verranno fornite istruzioni scritte e verbali per il corretto funzionamento e il completamento di tutte queste misure. Il registro della dieta e i monitor verranno restituiti alla prossima visita di test.
Visita 4:
- Pressione sanguigna casuale;
- posizionamento IV e prelievo di sangue;
- Raccolta di cellule endoteliali venose;
- Misurazioni della rigidità arteriosa (velocità dell'onda del polso carotideo-femorale, compliance dell'arteria carotidea);
- FMD dell'arteria brachiale con soluzione fisiologica (funzione endoteliale vascolare);
- FMD dell'arteria brachiale dopo infusione di vitamina C (per la soppressione mediata dallo stress ossidativo della funzione endoteliale vascolare).
- Dilatazione dell'arteria brachiale a nitroglicerina sublinguale (dilatazione endotelio-indipendente).
- Dopo aver completato il test di base, i soggetti inizieranno l'intervento assegnato (acetato o placebo). L'acetato e il placebo saranno composti dalla farmacia CU Anschutz in soluzioni liquide orali identiche, confezionate in flaconi di medicinali marroni opachi e dispensati ai soggetti in forniture di 4 settimane. Il nome del soggetto e le istruzioni per il dosaggio e la tempistica saranno etichettati sui flaconi.
Visite 4-5: visite di controllo (dopo 2, 4 e 8 settimane di intervento)
- I soggetti discuteranno eventuali problemi di tollerabilità o eventi avversi emergenti dal trattamento con il coordinatore della ricerca.
- Pesare il flacone del medicinale per determinare l'aderenza
- Prelievo di sangue per livelli sierici di fosfato, esami chimici del sangue clinici standard e acetato sierico **Può essere ripetuto 1 settimana dopo, dopo aver aggiustato la dose, se i risultati sono anormali
- Nelle settimane 4 e 8, ricevi la successiva fornitura di 4 settimane del farmaco oggetto dello studio
Dopo le settimane 1, 6 e 10, il coordinatore effettuerà il check-in con i soggetti su eventuali problemi e eventi avversi emergenti dal trattamento tramite telefonata.
Post-test (visite 7 e 8):
- Dopo aver completato 12 settimane di integrazione con acetato o placebo, i soggetti torneranno al laboratorio per una rivalutazione di tutti i risultati e le misure caratteristiche del soggetto effettuate durante le visite 2 e 3. Il post-test sarà identico alle procedure e condizioni di test di base.
Durata dell'intervento e dimensione del campione di studio: la durata prevista per un partecipante per completare l'intero protocollo dallo screening al test di follow-up è di 14-16 settimane. Sulla base della nostra analisi del potere, sono necessari 26 partecipanti per gruppo (acetato vs. placebo; 52 in totale) per rilevare una differenza significativa nella nostra misura di esito primario (FMDba). Gli investigatori intendono arruolare 66 soggetti (33 per gruppo) per consentire un tasso di abbandono del ~ 20%. Sulla base di ciò, ogni mese verranno iscritti circa 2-3 partecipanti.
Raccolta e analisi dei dati (incluso l'accecamento): la raccolta dei dati delle misure di esito sarà eseguita dal PI, Dr. Vienna Brunt, con l'assistenza di Amy Bazzoni (coordinatore della ricerca), altro personale di ricerca professionale presso il Clinical Vascular Physiology Core Laboratory e/ o tirocinanti all'interno del laboratorio del Dr. Brunt. Il posizionamento IV, i prelievi di sangue e la raccolta di cellule endoteliali vascolari saranno eseguiti da un'infermiera ricercatrice esperta o da un infermiere professionista. Il trattamento delle cellule endoteliali e gli esperimenti di esposizione al siero saranno eseguiti da personale di ricerca professionale, sotto la diretta supervisione del PI. L'analisi dei dati sarà eseguita dal Dr. Brunt e/o da personale di ricerca professionale/laboratorio supervisionato. Avere un singolo investigatore che esegue tutta la raccolta e l'analisi dei dati eliminerà il potenziale di variazione tra gli investigatori. Il dottor Brunt rimarrà cieco durante la raccolta e l'analisi dei dati.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Vienna Brunt, PhD
- Numero di telefono: 303-724-4898
- Email: vienna.brunt@cuanschutz.edu
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Jill Herch, BS
- Numero di telefono: 303-724-5839
- Email: jill.herch@cuanschutz.edu
Luoghi di studio
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Colorado
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Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
- Reclutamento
- University of Colorado Anschutz Medical Campus
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Investigatore principale:
- Vienna E Brunt, PhD
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Contatto:
- Jill Herch, BS
- Numero di telefono: 303-724-5839
- Email: jill.herch@cuanschutz.edu
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- In grado di fornire il consenso informato;
- Età 50+ anni;
- Livelli sierici di fosforo >= 2,5 mg/dl allo screening;
- Assunzione abituale di fibre nella dieta <30 g/giorno per gli uomini o <21 g/giorno per le donne, sulla base del Block Fiber Screener condotto allo screening;
- Peso stabile nei 3 mesi precedenti l'arruolamento (self-report);
- Disposto ad astenersi da integratori alimentari per 48 ore e da alcol, tabacco e prodotti a base di cannabis per 24 ore prima di tutte le visite;
Criteri di esclusione:
- Anamnesi di malattia clinica grave e cronica attuale, ad esempio malattie cardiovascolari, diabete, malattie del fegato, morbo di Alzheimer e demenze correlate, cancro;
- Principali cambiamenti nella salute negli ultimi 3 mesi, ad esempio ricoveri, interventi chirurgici importanti, cambiamenti significativi nei farmaci;
- Attualmente sta assumendo acetato di calcio o qualsiasi altra integrazione di calcio;
- Screening dell'afta epizooticaba > 8%;
- Indice di massa corporea > 40 kg/m^2 allo screening;
- Resistenza vigorosa/aerobica regolare >4 attacchi/settimana per >30 min/incontro con un carico di lavoro >6 METS;
- Qualsiasi apparente dipendenza o abuso di alcol, tabacco e prodotti a base di cannabis;
- Gravidanza, allattamento o piani per rimanere incinta durante la durata dello studio;
- Qualsiasi riscontro sull'anamnesi, sull'esame fisico o sui laboratori di analisi del sangue clinici standard che, secondo l'opinione del medico di riferimento, metterebbe il soggetto a maggior rischio con l'integrazione di calcio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Acetato
I soggetti saranno integrati per via orale con acetato di calcio per 12 settimane.
I soggetti verranno istruiti a prendere un volume della soluzione liquida orale che contiene 1.334 mg di acetato di calcio 3 volte al giorno durante i pasti, per una dose totale di 4.000 mg/giorno.
L'acetato di calcio sarà composto dalla CU Anschutz Medical Campus Research Pharmacy e distribuito ai soggetti in forniture di 4 settimane.
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I soggetti riceveranno un'integrazione con acetato di calcio (4.000 mg/giorno), come descritto nelle descrizioni del braccio/gruppo, per 12 settimane.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
I soggetti saranno integrati per via orale con carbonato di calcio per 12 settimane.
Questo placebo è stato selezionato per corrispondere a qualsiasi potenziale effetto del legame di calcio e fosfato dell'acetato di calcio, cioè isoleremo gli effetti dell'acetato.
I soggetti saranno istruiti a prendere un volume della soluzione liquida orale pari a quello del gruppo di acetato di calcio 3 volte al giorno durante i pasti.
Per abbinare la quantità di calcio elementare tra acetato di calcio e carbonato di calcio, questa dose di carbonato di calcio conterrà 833 mg di carbonato di calcio, per una dose totale di 2.500 mg/giorno.
Il carbonato di calcio sarà composto dalla CU Anschutz Medical Campus Research Pharmacy, visivamente identico all'acetato di calcio compreso l'imballaggio, e distribuito ai soggetti in forniture di 4 settimane.
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I soggetti riceveranno un'integrazione con carbonato di calcio (2.500 mg/giorno), come descritto nelle descrizioni del braccio/gruppo, per 12 settimane.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamento nella dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale
Lasso di tempo: 12 settimane
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La dilatazione dipendente dall'endotelio mediata dall'ossido nitrico (funzione endoteliale vascolare) sarà valutata al basale e alla fine dell'intervento mediante dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale determinata mediante ecografia ad alta risoluzione (Canon Xario 200) e analizzata con un pacchetto software disponibile in commercio ( Strumenti di analisi vascolare, Medical Imaging Applications, LLC).
La dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale sarà valutata misurando il diametro dell'arteria brachiale e il flusso sanguigno dell'avambraccio al basale e per 2 minuti dopo l'iperemia reattiva indotta da 5 minuti di occlusione del flusso sanguigno dell'avambraccio (posizionamento della cuffia dell'avambraccio superiore).
I dati saranno espressi come variazione percentuale del diametro arterioso rispetto al diametro di gonfiaggio pre-cuffia e quindi come variazione di questa percentuale dal basale alla fine dell'intervento.
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12 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione della velocità dell'onda del polso carotideo-femorale (CFPWV)
Lasso di tempo: 12 settimane
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Un tonometro transcutaneo (Noninvasive Hemodynamics Workstation, Cardiovascular Engineering Inc.) sarà posizionato sulle arterie carotidee e femorali e il CFPWV sarà calcolato come distanza/tempo medio tra il piede della carotide e le forme d'onda dell'arteria femorale calcolate su > 30 cicli cardiaci .
I dati saranno espressi in m/s.
Verrà determinata la variazione di CFPWV dal basale alla fine dell'intervento.
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12 settimane
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Variazione della pressione arteriosa sistolica casuale (seduta, a riposo).
Lasso di tempo: 12 settimane
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Le misurazioni casuali (a riposo, seduti) della pressione sanguigna (mmHg) saranno misurate secondo le linee guida dell'American Heart Association/American College of Cardiology.
In breve, la pressione sanguigna sarà misurata in triplicato sull'arteria brachiale del braccio non dominante dopo 5 minuti di riposo tranquillo, con 1 minuto di recupero tra ogni misurazione.
I soggetti saranno seduti in silenzio con la schiena appoggiata, i piedi appoggiati sul pavimento e il braccio all'altezza del cuore.
La pressione arteriosa sistolica casuale (SBP) sarà definita come la media delle tre misure.
Verrà determinata la variazione della SBP casuale dal basale alla fine dell'intervento.
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12 settimane
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione della pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore
Lasso di tempo: 12 settimane
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La pressione sanguigna dell'arteria brachiale (mmHg) verrà misurata automaticamente ogni 20 minuti per un periodo di 24 ore da un misuratore di pressione sanguigna ambulatoriale (Oscar 2, SunTech Medical) convalidato secondo gli standard della British Hypertension Society.
I partecipanti saranno dotati del monitor ambulatoriale della pressione arteriosa da un investigatore qualificato.
Il bracciale per la pressione sanguigna verrà posizionato saldamente sul braccio non dominante del partecipante.
Ai partecipanti verranno fornite istruzioni scritte e verbali sul funzionamento del monitor.
Le registrazioni ambulatoriali della pressione arteriosa saranno analizzate per la SBP media delle 24 ore (media dell'intero periodo di 24 ore) e sarà determinata la variazione della SBP delle 24 ore dal basale alla fine dell'intervento.
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12 settimane
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Incidenza di soggetti arruolati che abbandonano lo studio a causa di eventi avversi
Lasso di tempo: 12 settimane
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La velocità con cui i soggetti arruolati abbandonano lo studio a causa di eventi avversi, come indicatore del grado in cui gli effetti avversi palesi possono essere tollerati dai nostri soggetti.
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12 settimane
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% della quantità prescritta di farmaco che viene consumata
Lasso di tempo: 12 settimane
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L'adesione all'intervento sarà valutata determinando la % media del farmaco in studio prescritto che viene effettivamente consumato dai soggetti durante l'intervento.
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12 settimane
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Variazione dell'acetato sierico
Lasso di tempo: 12 settimane
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I campioni di sangue venoso saranno analizzati per le concentrazioni di acetato utilizzando kit disponibili in commercio.
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12 settimane
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Cambiamento nella composizione del microbioma intestinale
Lasso di tempo: 12 settimane
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I geni 16S rRNA isolati dal DNA batterico fecale (3 tamponi fecali) saranno amplificati nella regione V4 e sottoposti a multiplex Illumina sequencing.
Le sequenze grezze verranno elaborate utilizzando la pipeline Qiita deblur e verrà assegnata una classificazione tassonomica utilizzando il plug-in feature-classifier/classify-sklearn in QIIME2.
L'abbondanza differenziale nel tempo negli interventi e tra i gruppi (acetato vs. placebo) sarà analizzata tramite ANCOM.
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12 settimane
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Cambiamento nella soppressione della dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale da stress ossidativo
Lasso di tempo: Basale, 12 settimane
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La soppressione dell'afta epizootica sarà determinata come differenza dell'afta epizootica (% di unità di variazione) dopo 20 minuti di infusione endovenosa di vitamina C (0,06 g/kg di massa magra) rispetto a dopo 20 minuti di infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Il cambiamento in questo risultato sarà determinato dal basale alla fine dell'intervento.
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Basale, 12 settimane
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Cambiamento nei marcatori di cellule endoteliali dello stress ossidativo
Lasso di tempo: 12 settimane
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Le cellule endoteliali saranno ottenute da una vena antecubitale tramite biopsia endovascolare clinica: 2 fili a J sterili da 0,025 pollici verranno fatti avanzare brevemente attraverso un catetere endovenoso.
Le cellule saranno recuperate mediante centrifugazione, fissate con formaldeide, ei vetrini saranno preparati e congelati.
I vetrini saranno colorati per l'anticorpo primario di interesse e per un anticorpo secondario fluorescente complementare Alexafluor 647 (Invitrogen).
I vetrini saranno inoltre colorati per il dominio extracellulare della caderina endoteliale vascolare (Abcam) per l'identificazione positiva del fenotipo endoteliale e DAPI per l'integrità nucleare.
Le immagini saranno acquisite digitalmente e analizzate utilizzando Metamorph Software (Universal Imaging Corp).
I valori saranno riportati come rapporti tra l'espressione proteica delle cellule endoteliali del soggetto e l'espressione proteica delle cellule endoteliali di controllo delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana.
Verrà determinato il cambiamento nell'espressione di proteine correlate allo stress ossidativo (es. nitrotirosina e NADPH ossidasi).
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12 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Vienna Brunt, PhD, University of Colorado - Anschutz Medical Campus
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Condizioni patologiche, anatomiche
- Dilatazione, patologica
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti gastrointestinali
- Agenti di conservazione della densità ossea
- Ormoni e agenti regolatori del calcio
- Agenti chelanti
- Agenti sequestranti
- Antiacidi
- Calcio
- Calcio, dietetico
- Carbonato di calcio
- Acetato di calcio
Altri numeri di identificazione dello studio
- 22-0473
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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