BCD-180在中轴型脊柱关节炎患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学研究 (ELEFTA)

纳入标准：

1. 签署参与研究的知情同意书。
2. 签署知情同意书时年龄在 18 至 65 岁之间的男性和女性。
3. 根据修改后的纽约分类标准 (van der Linden et al. 1984) 确定的强直性脊柱炎诊断。
4. 骶髂关节炎（双侧 ≥ 2 级或单侧 3-4 级）基于射线照片的集中审查。
5. 中轴型脊柱关节炎的阳性 ASAS 标准（Rudwaleit 等人，2009 年）。
6. 背痛持续时间≥3个月且背痛发作年龄<45岁。
7. HLA-B27 检测呈阳性。

8. 根据以下两个标准，筛选时和随机访视时的活动性疾病：

   • 八代≥4，
   • 背痛 NRS 评分 ≥ 4（BASDAI 问题 2）。
9. 筛选时 CRP 水平≥5 mg/mL。

10. 至少符合以下一项标准，由研究者评估：

    1. 对 NSAID 治疗的反应不足定义为对治疗剂量的 NSAID 治疗至少 4 周反应不足，或对两种 NSAID 的最大允许剂量治疗反应不足，总治疗时间至少 4 周；
    2. NSAID 治疗的禁忌症；
    3. 对一种以上的非甾体抗炎药不耐受。
11. 对于继续接受 NSAIDs 或 COX-2 抑制剂的受试者：药物剂量应在第 0 周访视 1 之前稳定至少 14 天。
12. 对于女性：筛查时妊娠试验阴性（绝经后至少 2 年或手术绝育的女性不进行该试验）。
13. 研究者认为受试者遵守协议程序的能力。
14. 从签署 ICF 之日起，在整个研究过程中，以及最后一次施用测试药物/安慰剂后的 8 周内，受试者及其有生育能力的性伴侣愿意使用可靠的避孕方法。 此要求不适用于进行过手术绝育的受试者和绝经后 2 年以上的女性。 可靠的避孕方法包括在女性伴侣中使用一种屏障方法并结合以下方法之一：杀精子剂、宫内节育器、口服避孕药。

15. 对于有生育能力的受试者（从 ICF 签署开始，在整个研究过程中，以及最后一次输注测试药物/安慰剂后的 8 周内）：

    • 不为女性受试者捐卵；
    • 没有男性受试者的精子捐献。

排除标准：

1. 根据 X 光片的中央审查，脊柱完全强直定义为在 ≥ 3 个相邻椎体节段中存在韧带骨赘。
2. 发病时年龄小于 18 岁。
3. 出于任何没有临床理由的主观原因拒绝服用 NSAIDs 治疗 AS。

4. 使用以下药物/程序：

   • 在签署 ICF 之前的任何时间：将任何单克隆抗体或其片段用于任何适应症；
   • 在签署 ICF 之前的任何时间：淋巴系统的全面照射；
   • 在签署 ICF 之前的任何时间：骨髓移植，包括用于任何适应症的干细胞和造血细胞移植；
   • 在签署 ICF 之前的任何时间：脾切除术；
   • 签署 ICF 前 8 周内：使用免疫球蛋白治疗；
   • 签署 ICF 前 12 个月内：使用免疫抑制剂。 例外：糖皮质激素。 接受糖皮质激素治疗的受试者可以纳入研究，前提是糖皮质激素的每日剂量≤10 mg/天（参考泼尼松龙计算）并且在随机访视前稳定至少 4 周。
   • 在签署 ICF 前 4 周内和筛选期间：使用合成的 DMARD 和硫嘌呤，包括但不限于：6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等。

   例外：如果在签署 ICF 之前和筛选期间剂量稳定 4 周，则下列药物产品：

   • 甲氨蝶呤口服或肠胃外给药剂量不超过 25 毫克/周，前提是在签署 ICF 前至少 8 周开始治疗；

   • 5-氨基水杨酸及其衍生物，包括柳氮磺胺吡啶，剂量不超过 3 克/天，前提是在签署 ICF 前至少 8 周开始治疗。 患有炎症性肠病 (IBD) 的受试者可以使用治疗剂量的局部 5-氨基水杨酸进行治疗；

     • 随机访视前 4 周内关节内和脊柱旁糖皮质激素，随机访视前 2 周内肌注糖皮质激素；
     • 在签署 ICF 之前 12 个月内的任何时间使用烷化剂；
     • 在签署 ICF 之前随时使用靶向合成疾病缓解抗风湿药（激酶抑制剂）。
5. 在签署 ICF 之前的 12 周内接种过任何疫苗。

6. 在签署 ICF 前 8 周内和筛选期间记录存在以下一种或多种情况：急性前葡萄膜炎、加重的 IBD（克罗恩病发作或溃疡性结肠炎加重（复发、发作））、加重的银屑病。

   澄清：对于患有 IBD 的受试者：在签署 ICF 之前，IBD 治疗必须稳定 8 周。 对于患有牛皮癣的受试者：可以使用局部产品。

7. 任何来源的严重免疫缺陷的当前诊断或病史。
8. 诊断为HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒。

9. 筛选时的以下实验室测试结果：

   • 转氨酶（ALT 和/或 AST）活性 >1.5 ULN；
   • ALP 活性 >1.5 ULN；
   • 白细胞计数<3.0个细胞×109/L；
   • 中性粒细胞计数<1.5个细胞×109/L；
   • 淋巴细胞计数<0.8个细胞×109/L；
   • 血小板计数<100个细胞×109/L；
   • 血红蛋白水平 <100 g/L；
   • 血清肌酐水平 >ULN。
10. 筛查时有甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症/自身免疫性甲状腺炎和/或 TSH 水平异常的病史。
11. 活动性或潜伏性结核病，包括其病史。
12. 签署 ICF 前 4 周内的大手术或计划在参与研究期间进行的大手术。
13. 签署 ICF 前 8 周内和筛选期间传染性单核细胞增多症的书面诊断，签署 ICF 前 4 周内和筛选期间的任何活动性感染或复发性感染，包括随机访视时发烧≥38°C；澄清：如果受试者在筛选期间出现急性感染，则在申办方同意的情况下可以延长筛选。 在这种情况下，主办方的代表将决定受试者是否可以随机化。 体温≥38°C 的受试者可在病情缓解后 4 周内重新筛查一次。

14. 在签署 ICF 前 14 周内有冠状病毒感染史（SARC-CoV2-RNA PCR 检测阳性）。

    澄清：包括根据主题。

15. 任何其他慢性感染的记录诊断，在研究者看来，可以增加感染并发症的风险。
16. 签署 ICF 前 8 周内和筛选期间患有严重传染病（需要住院治疗、肠胃外使用抗菌、抗真菌或抗原生动物药物）。
17. 在签署 ICF 之前和筛选期间的 8 周内进行全身抗菌、抗真菌或抗原生动物治疗。
18. 癫痫发作，有癫痫发作史。
19. 有或目前（在签署 ICF 时和筛选期间）严重的不受控制的神经精神疾病、严重抑郁症和/或自杀未遂、自杀风险和/或研究者认为的任何精神疾病, 可能会对受试者造成过度风险或影响受试者遵守协议的能力。
20. 已知（包括历史数据）酒精或药物依赖、精神活性物质或药物滥用、酒精/药物依赖或当前滥用的证据，在研究者看来，是 AS 治疗的禁忌症或限制治疗依从性。

21. 以下疾病：

    • 筛选时和/或过去和随机访视时：非 axSpA 炎性关节病（包括类风湿性关节炎、痛风、银屑病关节炎、莱姆病等），
    • 在筛选和/或随机访视时：反应性关节炎，
    • 筛选时和/或过去和随机访视时：系统性自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、炎性肌病、炎性结缔组织病的混合形式、重叠综合征等）。

    例外情况：如果满足所有其他资格标准，以前未接受过且目前不需要全身治疗的银屑病受试者，以及被视为 axSpA 骨骼外表现的 IBD 患者，可以纳入研究。

22. 合并症（包括但不限于代谢、血液、肾、肝、肺、神经、内分泌、心脏、感染、胃肠道疾病），包括筛选时正在进行的疾病，研究者认为这些疾病可能影响放射学 axSpA 的病程、其症状的评估结果，或对研究治疗的受试者造成不可接受的风险。
23. 3 级或 4 级肥胖。
24. 已知对本临床研究中使用的试验药物、术前用药的任何成分过敏或不耐受。
25. 血管性水肿病史。
26. 纤维肌痛或其他与慢性疼痛相关的疾病。
27. 缓解期少于 5 年的淋巴增生性疾病或恶性肿瘤，已治愈的基底细胞癌和宫颈原位癌除外。
28. 怀孕，怀孕计划（包括男性研究对象的女性性伴侣怀孕）在最后一次服用试验药物/安慰剂后不到 8 周，母乳喂养。
29. MRI 的禁忌症。
30. 同时参加其他临床研究，以及在签署 ICF 之前不到 3 个月参加过其他临床研究，之前参加过本研究。

例外：在筛选时退出本研究的受试者。