Badanie skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki BCD-180 u pacjentów z osiową spondyloartropatią (ELEFTA)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody na udział w badaniu.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 65 lat włącznie w chwili podpisania formularza świadomej zgody.
3. Ustalona diagnoza zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami klasyfikacji nowojorskiej (van der Linden i wsp. 1984).
4. Zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych (obustronne ≥ stopnia 2 lub jednostronne stopnia 3-4) na podstawie centralnej oceny radiogramów.
5. Pozytywne kryteria ASAS dla osiowej spondyloartropatii (Rudwaleit i wsp. 2009).
6. Czas trwania bólu pleców ≥3 miesiące i wiek wystąpienia bólu pleców <45 lat.
7. Pozytywny wynik testu HLA-B27.

8. Aktywna choroba podczas badania przesiewowego i wizyty randomizacyjnej na podstawie obu poniższych kryteriów:

   • BASDAI ≥4,
   • ból pleców w skali NRS ≥4 (BASDAI pytanie 2).
9. Poziom CRP ≥5 mg/ml podczas badania przesiewowego.

10. Co najmniej jedno z poniższych kryteriów, według oceny badacza:

    1. Nieodpowiednia odpowiedź na leczenie NLPZ definiowana jako niewystarczająca odpowiedź na leczenie NLPZ w dawce terapeutycznej przez co najmniej 4 tygodnie lub niewystarczająca odpowiedź na leczenie dwoma NLPZ w maksymalnej dopuszczalnej dawce przy łącznym czasie trwania terapii co najmniej 4 tygodnie;
    2. Przeciwwskazania do terapii NLPZ;
    3. Nietolerancja więcej niż jednego NLPZ.
11. W przypadku osób kontynuujących przyjmowanie NLPZ lub inhibitorów COX-2: dawka leku powinna być stabilna przez co najmniej 14 dni przed Wizytą 1/Tygodniem 0.
12. Dla kobiet: ujemny wynik testu ciążowego podczas skriningu (testu nie wykonuje się u kobiet, które są po menopauzie od co najmniej 2 lat lub są sterylne chirurgicznie).
13. Zdolność podmiotu, w opinii badacza, do przestrzegania procedur protokołu.
14. Chęć badanych i ich partnerów seksualnych w wieku rozrodczym do stosowania skutecznych metod antykoncepcji od daty podpisania ICF, przez cały okres badania i przez 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku/placebo. Wymóg ten nie dotyczy pacjentek po sterylizacji operacyjnej oraz kobiet po menopauzie dłużej niż 2 lata. Niezawodne metody antykoncepcji obejmują stosowanie jednej metody barierowej w połączeniu z jedną z następujących u partnerki: środki plemnikobójcze, wkładka wewnątrzmaciczna, doustne środki antykoncepcyjne.

15. Dla osób mogących zajść w ciążę (od podpisania ICF, przez cały okres badania i przez 8 tygodni po ostatniej infuzji badanego leku/placebo):

    • brak dawstwa komórek jajowych dla kobiet;
    • brak dawstwa nasienia dla mężczyzn.

Kryteria wyłączenia:

1. Całkowite zesztywnienie kręgosłupa definiowane przez obecność syndesmofitów w ≥3 sąsiednich odcinkach kręgów na podstawie centralnego przeglądu radiogramów.
2. Wiek poniżej 18 lat w momencie wystąpienia choroby.
3. Odmowa przyjmowania NLPZ w leczeniu ZZSK z jakichkolwiek przyczyn subiektywnych, które nie mają uzasadnienia klinicznego.

4. Stosowanie następujących leków/procedur:

   • w dowolnym momencie przed podpisaniem ICF: użycie jakichkolwiek przeciwciał monoklonalnych lub ich fragmentów w dowolnym wskazaniu;
   • w dowolnym momencie przed podpisaniem ICF: całkowite napromienianie układu limfatycznego;
   • w dowolnym momencie przed podpisaniem ICF: przeszczep szpiku kostnego, w tym przeszczep komórek macierzystych i krwiotwórczych z dowolnego wskazania;
   • w dowolnym momencie przed podpisaniem ICF: splenektomia;
   • w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF: leczenie immunoglobulinami;
   • w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF: stosowanie leków immunosupresyjnych. Wyjątek: glukokortykoidy. Pacjent otrzymujący glukokortykoidy może zostać włączony do badania pod warunkiem, że dzienna dawka glukokortykoidów wynosi ≤10 mg/dzień (obliczona w odniesieniu do prednizolonu) i była stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą randomizacyjną.
   • w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF oraz w okresie skriningu: stosowanie syntetycznych LMPCh i tiopuryn, w tym m.in.: 6-merkaptopuryny, azatiopryny i innych.

   Wyjątek: produkty lecznicze wymienione poniżej, jeśli ich dawka była stabilna przez 4 tygodnie przed podpisaniem ICF i podczas okresu przesiewowego:

   • metotreksat doustnie lub pozajelitowo w dawce nieprzekraczającej 25 mg/tydzień, pod warunkiem rozpoczęcia terapii co najmniej 8 tygodni przed podpisaniem ICF;

   • kwasu 5-aminosalicylowego i jego pochodnych, w tym sulfasalazyny, w dawce nieprzekraczającej 3 g/dobę, pod warunkiem rozpoczęcia terapii co najmniej 8 tygodni przed podpisaniem ICF. Osoby z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) mogą być leczone miejscowym kwasem 5-aminosalicylowym w dawkach terapeutycznych;

     • glikokortykoidy dostawowe i przykręgosłupowe w ciągu 4 tygodni przed wizytą randomizacyjną, glikokortykoidy domięśniowe w ciągu 2 tygodni przed wizytą randomizacyjną;
     • stosowanie środków alkilujących w dowolnym momencie w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF;
     • stosowanie ukierunkowanych syntetycznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (inhibitorów kinaz) w dowolnym momencie przed podpisaniem umowy ICF.
5. Szczepienie dowolnymi szczepionkami w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem ICF.

6. Udokumentowana obecność jednego lub więcej z następujących stanów w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF i podczas okresu przesiewowego: ostre zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka, zaostrzenie IBD (napad choroby Leśniowskiego-Crohna lub zaostrzenie (nawrót, atak) wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), zaostrzenie łuszczycy.

   Wyjaśnienie: dla pacjentów z IBD: terapia IBD musi być stabilna przez 8 tygodni przed podpisaniem ICF. Dla osób z łuszczycą: można stosować produkty miejscowe.

7. Obecna diagnoza lub historia ciężkiego niedoboru odporności dowolnego pochodzenia.
8. Rozpoznanie zakażenia wirusem HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C, kiły.

9. Następujące wyniki badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

   • Aktywność transaminaz (ALT i/lub AST) >1,5 GGN;
   • aktywność ALP >1,5 GGN;
   • liczba leukocytów <3,0 komórek × 109/l;
   • liczba neutrofili <1,5 komórek × 109/l;
   • Liczba limfocytów <0,8 komórek × 109/l;
   • liczba płytek krwi <100 komórek × 109/l;
   • poziom hemoglobiny <100 g/L;
   • Stężenie kreatyniny w surowicy > GGN.
10. Historia niedoczynności/nadczynności tarczycy/autoimmunologicznego zapalenia tarczycy i/lub nieprawidłowego poziomu TSH podczas badania przesiewowego.
11. Czynna lub utajona gruźlica, w tym jej historia.
12. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF lub duża operacja planowana w okresie udziału w badaniu.
13. Udokumentowane rozpoznanie mononukleozy zakaźnej w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF i podczas okresu przesiewowego, jakakolwiek aktywna lub nawracająca infekcja w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF i podczas okresu przesiewowego, w tym gorączka ≥38°C podczas wizyty randomizacyjnej; Wyjaśnienie: jeśli podczas badania przesiewowego u pacjenta wystąpi ostra infekcja, badanie przesiewowe może zostać przedłużone za zgodą Sponsora. W takim przypadku przedstawiciel Sponsora zdecyduje, czy temat można wylosować. Osoby z temperaturą ciała ≥38°C mogą być ponownie badane raz po 4 tygodniach od ustąpienia choroby.

14. Historia zakażenia koronawirusem (pozytywny test PCR na SARC-CoV2-RNA) mniej niż 14 tygodni przed podpisaniem ICF.

    Wyjaśnienie: w tym zgodnie z tematem.

15. Udokumentowane rozpoznanie jakiejkolwiek innej przewlekłej infekcji, która w opinii badacza może zwiększać ryzyko powikłań infekcyjnych.
16. Ciężkie choroby zakaźne (wymagające hospitalizacji, pozajelitowego stosowania leków przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybicznych lub przeciwpierwotniaczych) w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF oraz w okresie przesiewowym.
17. Ogólnoustrojowa terapia przeciwbakteryjna, przeciwgrzybiczna lub przeciwpierwotniakowa w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF oraz w okresie przesiewowym.
18. Napady padaczkowe, historia napadów padaczkowych.
19. Historia lub obecne (w momencie podpisania ICF i podczas okresu przesiewowego) istotne niekontrolowane zaburzenia neuropsychiatryczne, ciężka depresja i/lub próby samobójcze, ryzyko samobójstwa i/lub jakakolwiek choroba psychiczna, która w opinii badacza , może stwarzać nadmierne ryzyko dla uczestnika lub mieć wpływ na zdolność podmiotu do przestrzegania protokołu.
20. Znane (w tym z danych historycznych) uzależnienie od alkoholu lub narkotyków, nadużywanie substancji psychoaktywnych lub narkotyków, dowody uzależnienia od alkoholu/narkotyków lub aktualne nadużywanie, które zdaniem badacza jest przeciwwskazaniem do terapii ZA lub ogranicza przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

21. Następujące choroby:

    • podczas badania przesiewowego i/lub w przeszłości i podczas wizyty randomizacyjnej: choroba zapalna stawów niezwiązana z axSpA (w tym reumatoidalne zapalenie stawów, dna moczanowa, łuszczycowe zapalenie stawów, borelioza itp.),
    • podczas badania przesiewowego i/lub wizyty randomizacyjnej: reaktywne zapalenie stawów,
    • podczas badań przesiewowych i/lub w przeszłości oraz podczas wizyty randomizacyjnej: układowe choroby autoimmunologiczne (w tym toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, miopatia zapalna, mieszane postaci zapalnych chorób tkanki łącznej, zespół nakładania się itp.).

    Wyjątek: osoby z łuszczycą, które wcześniej nie otrzymywały i nie wymagają obecnie leczenia systemowego, a także pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit uznanym za pozaszkieletową manifestację axSpA, mogą zostać włączeni do badania, jeśli spełnione są wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacji.

22. Choroby współistniejące (w tym między innymi zaburzenia metaboliczne, hematologiczne, nerkowe, wątrobowe, płucne, neurologiczne, endokrynologiczne, sercowe, zakaźne, żołądkowo-jelitowe), w tym zaburzenia trwające w czasie badania przesiewowego, które zdaniem badacza mogą wpływać na przebieg radiologicznej axSpA, wyniki oceny jej objawów lub stwarzać niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta z badanej terapii.
23. Otyłość 3 lub 4 stopnia.
24. Znana alergia lub nietolerancja na którykolwiek składnik badanego leku, leki stosowane w premedykacji stosowane w tym badaniu klinicznym.
25. Historia obrzęku naczynioruchowego.
26. Fibromialgia lub inne stany związane z przewlekłym bólem.
27. Choroby limfoproliferacyjne lub nowotwory złośliwe z okresem remisji krótszym niż 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego i raka szyjki macicy in situ.
28. Ciąża, planowanie ciąży (w tym ciąża partnerek seksualnych badanych mężczyzn) mniej niż 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku/placebo, karmienie piersią.
29. Przeciwwskazania do MRI.
30. Jednoczesny udział w innych badaniach klinicznych, jak również wcześniejszy udział w innych badaniach klinicznych na mniej niż 3 miesiące przed podpisaniem ICF, wcześniejszy udział w tym badaniu.

Wyjątek: osoby, które wypadły z tego badania podczas badania przesiewowego.