Studio dell'efficacia, della sicurezza, della farmacocinetica e della farmacodinamica del BCD-180 nei pazienti con spondiloartrite assiale (ELEFTA)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato per la partecipazione allo studio.
2. Uomini e donne di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. Una diagnosi accertata di spondilite anchilosante secondo i criteri di classificazione modificati di New York (van der Linden et al. 1984).
4. Sacroileite (bilaterale ≥ grado 2 o unilaterale grado 3-4) basata sulla revisione centrale delle radiografie.
5. Criteri ASAS positivi per spondiloartrite assiale (Rudwaleit et al. 2009).
6. Durata del mal di schiena ≥3 mesi ed età di insorgenza del mal di schiena <45 anni.
7. Test HLA-B27 positivo.

8. Malattia attiva allo screening e alla visita di randomizzazione, sulla base di entrambi i seguenti criteri:

   • BASDAI ≥4,
   • punteggio NRS del mal di schiena ≥4 (basdai domanda 2).
9. Livello di PCR ≥5 mg/mL allo screening.

10. Almeno uno dei seguenti criteri, come valutato dallo sperimentatore:

    1. Risposta inadeguata alla terapia con FANS definita come risposta insufficiente alla terapia con FANS a una dose terapeutica per almeno 4 settimane, o risposta insufficiente alla terapia con due FANS alla dose massima consentita con una durata totale della terapia di almeno 4 settimane;
    2. Controindicazioni per la terapia con FANS;
    3. Intolleranza a più di un FANS.
11. Per i soggetti che continuano a ricevere FANS o inibitori della COX-2: la dose del farmaco deve essere stabile per almeno 14 giorni prima della Visita 1/Settimana 0.
12. Per le donne: test di gravidanza negativo allo screening (il test non viene eseguito nelle donne in postmenopausa da almeno 2 anni o chirurgicamente sterili).
13. La capacità del soggetto, a giudizio dello sperimentatore, di seguire le procedure del protocollo.
14. Disponibilità dei soggetti e dei loro partner sessuali in età fertile a utilizzare metodi contraccettivi affidabili dalla data di firma dell'ICF, durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco di prova/placebo. Tale obbligo non si applica ai soggetti sottoposti a sterilizzazione chirurgica e alle donne in postmenopausa da più di 2 anni. Metodi contraccettivi affidabili includono l'uso di un metodo di barriera in combinazione con uno dei seguenti nella partner femminile: spermicidi, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali.

15. Per i soggetti in età fertile (dalla firma dell'ICF, durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima infusione del farmaco in esame/placebo):

    • nessuna donazione di ovociti per soggetti di sesso femminile;
    • nessuna donazione di sperma per i soggetti di sesso maschile.

Criteri di esclusione:

1. anchilosi totale della colonna vertebrale definita dalla presenza di sindesmofiti in ≥3 segmenti vertebrali adiacenti sulla base della revisione centrale delle radiografie.
2. Età inferiore a 18 anni all'esordio della malattia.
3. Rifiuto di assumere FANS per il trattamento della AS per motivi soggettivi che non hanno una giustificazione clinica.

4. Uso dei seguenti medicinali/procedure:

   • in qualsiasi momento prima della firma dell'ICF: utilizzo di eventuali anticorpi monoclonali o loro frammenti per qualsiasi indicazione;
   • in qualsiasi momento prima della firma dell'ICF: irradiazione totale del sistema linfatico;
   • in qualsiasi momento prima della firma dell'ICF: trapianto di midollo osseo, incluso il trapianto di cellule staminali ed ematopoietiche per qualsiasi indicazione;
   • in qualsiasi momento prima di firmare l'ICF: splenectomia;
   • entro 8 settimane prima della firma dell'ICF: trattamento con immunoglobuline;
   • entro 12 mesi prima della firma dell'ICF: uso di immunosoppressori. Eccezione: glucocorticoidi. Un soggetto che riceve glucocorticoidi può essere incluso nello studio a condizione che la dose giornaliera di glucocorticoidi sia ≤10 mg/giorno (calcolata con riferimento al prednisolone) e che sia stabile per almeno 4 settimane prima della visita di randomizzazione.
   • entro 4 settimane prima della firma dell'ICF e durante il periodo di screening: uso di DMARD sintetici e tiopurine, inclusi, ma non limitati a: 6-mercaptopurina, azatioprina e altri.

   Eccezione: i medicinali elencati di seguito se la loro dose è rimasta stabile per 4 settimane prima della firma dell'ICF e durante il periodo di screening:

   • metotrexato per via orale o parenterale a una dose non superiore a 25 mg/settimana, a condizione che la terapia sia iniziata almeno 8 settimane prima della firma dell'ICF;

   • Acido 5-aminosalicilico e suoi derivati, inclusa la sulfasalazina, alla dose non superiore a 3 g/die, a condizione che la terapia sia iniziata almeno 8 settimane prima della firma dell'ICF. I soggetti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) possono essere trattati con acido 5-aminosalicilico topico a dosi terapeutiche;

     • glucocorticoidi intra-articolari e paraspinali entro 4 settimane prima della visita di randomizzazione, glucocorticoidi intramuscolari entro 2 settimane prima della visita di randomizzazione;
     • uso di agenti alchilanti in qualsiasi momento entro 12 mesi prima della firma dell'ICF;
     • uso di farmaci antireumatici sintetici mirati modificanti la malattia (inibitori della chinasi) in qualsiasi momento prima di firmare l'ICF.
5. Vaccinazione con qualsiasi vaccino entro 12 settimane prima della firma dell'ICF.

6. Presenza documentata di una o più delle seguenti condizioni entro 8 settimane prima della firma dell'ICF e durante il periodo di screening: uveite anteriore acuta, IBD esacerbata (attacco di morbo di Crohn o esacerbazione (recidiva, attacco) di colite ulcerosa), psoriasi esacerbata.

   Chiarimento: per i soggetti con IBD: la terapia IBD deve essere stabile per 8 settimane prima della firma dell'ICF. Per soggetti con psoriasi: possono essere utilizzati prodotti topici.

7. Una diagnosi attuale o una storia di una grave immunodeficienza di qualsiasi origine.
8. Una diagnosi di infezione da HIV, epatite B, epatite C, sifilide.

9. I seguenti risultati dei test di laboratorio allo screening:

   • Attività delle transaminasi (ALT e/o AST) >1,5 ULN;
   • attività ALP > 1,5 ULN;
   • Conta leucocitaria <3,0 cellule×109/L;
   • Conta dei neutrofili <1,5 cellule × 109/L;
   • Conta dei linfociti <0,8 cell×109/L;
   • Conta piastrinica <100 cellule×109/L;
   • Livello di emoglobina <100 g/L;
   • Livello di creatinina sierica >ULN.
10. Una storia di ipotiroidismo/ipertiroidismo/tiroidite autoimmune e/o livelli anormali di TSH allo screening.
11. Tubercolosi attiva o latente, inclusa una storia della stessa.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della firma dell'ICF o intervento chirurgico maggiore previsto per il periodo di partecipazione allo studio.
13. Diagnosi documentata di mononucleosi infettiva entro 8 settimane prima della firma dell'ICF e durante il periodo di screening, qualsiasi infezione attiva o infezione ricorrente entro 4 settimane prima della firma dell'ICF e durante il periodo di screening, inclusa febbre ≥38 °C alla visita di randomizzazione; Chiarimento: se un soggetto presenta un'infezione acuta durante lo screening, lo screening può essere esteso se concordato con lo Sponsor. In questo caso, il rappresentante dello Sponsor deciderà se il soggetto può essere randomizzato. I soggetti con temperatura corporea ≥38 °C possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta 4 settimane dopo la risoluzione della condizione.

14. Una storia di infezione da coronavirus (test PCR positivo per SARC-CoV2-RNA) meno di 14 settimane prima della firma dell'ICF.

    Chiarimento: anche in base al soggetto.

15. Una diagnosi documentata di qualsiasi altra infezione cronica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio di complicanze infettive.
16. Malattie infettive gravi (che richiedono ricovero, uso parenterale di farmaci antibatterici, antimicotici o antiprotozoici) nelle 8 settimane precedenti la firma dell'ICF e durante il periodo di screening.
17. Terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antiprotozoica nelle 8 settimane precedenti la firma dell'ICF e durante il periodo di screening.
18. Crisi epilettiche, una storia di convulsioni.
19. Anamnesi o attuali (al momento della firma dell'ICF e durante il periodo di screening) significativi disturbi neuropsichiatrici non controllati, depressione grave e/o tentativi di suicidio, rischio di suicidio e/o qualsiasi malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore , può rappresentare un rischio eccessivo per il soggetto o avere un impatto sulla capacità del soggetto di seguire il protocollo.
20. Dipendenza nota (inclusa da dati storici) da alcol o droghe, abuso di sostanze psicoattive o droghe, evidenza di dipendenza da alcol / droghe o abuso attuale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è una controindicazione alla terapia AS o limita l'aderenza al trattamento.

21. Le seguenti malattie:

    • allo screening e/o in passato e alla visita di randomizzazione: malattia infiammatoria articolare non-axSpA (incluse artrite reumatoide, gotta, artrite psoriasica, malattia di Lyme, ecc.),
    • allo screening e/o alla visita di randomizzazione: artrite reattiva,
    • allo screening e/o in pregressa e alla Visita di Randomizzazione: malattie autoimmuni sistemiche (inclusi lupus eritematoso sistemico, sclerodermia sistemica, miopatia infiammatoria, forme miste di malattie infiammatorie del tessuto connettivo, sindrome da sovrapposizione, ecc.).

    Eccezione: i soggetti con psoriasi che non hanno ricevuto in precedenza e non necessitano attualmente di terapia sistemica, così come i pazienti con IBD considerata una manifestazione extrascheletrica di axSpA, possono essere inclusi nello studio se tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti.

22. Comorbidità (compresi, ma non limitati a, disturbi metabolici, ematologici, renali, epatici, polmonari, neurologici, endocrini, cardiaci, infettivi, gastrointestinali), compresi i disturbi in corso al momento dello screening, che, a giudizio dello sperimentatore, possono influenzare il decorso radiografico di axSpA, i risultati della valutazione dei suoi sintomi o creare un rischio inaccettabile per il soggetto dalla terapia in studio.
23. Obesità di grado 3 o 4.
24. Allergia o intolleranza nota a qualsiasi componente del farmaco in esame, farmaci premedicazione utilizzati in questo studio clinico.
25. Una storia di angioedema.
26. Fibromialgia o altre condizioni associate al dolore cronico.
27. Malattie linfoproliferative o neoplasie con una durata di remissione inferiore a 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare guarito e del carcinoma cervicale in situ.
28. Gravidanza, pianificazione della gravidanza (inclusa la gravidanza di partner sessuali femminili di soggetti maschi dello studio) meno di 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in esame/placebo, allattamento al seno.
29. Controindicazioni alla risonanza magnetica.
30. Partecipazione simultanea ad altri studi clinici, nonché precedente partecipazione ad altri studi clinici meno di 3 mesi prima della firma dell'ICF, precedente partecipazione a questo studio.

Eccezione: soggetti che hanno abbandonato questo studio allo screening.