Estudio de Eficacia, Seguridad, Farmacocinética y Farmacodinamia de BCD-180 en Pacientes con Espondiloartritis Axial (ELEFTA)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado para la participación en el estudio.
2. Hombres y mujeres de 18 a 65 años inclusive al momento de firmar el Consentimiento Informado.
3. Un diagnóstico establecido de espondilitis anquilosante según los criterios de clasificación modificados de Nueva York (van der Linden et al. 1984).
4. Sacroileítis (bilateral ≥ grado 2 o unilateral grado 3-4) según la revisión central de las radiografías.
5. Criterios ASAS positivos para espondiloartritis axial (Rudwaleit et al. 2009).
6. Duración del dolor de espalda ≥3 meses y edad de inicio del dolor de espalda <45 años.
7. Prueba HLA-B27 positiva.

8. Enfermedad activa en la selección y en la visita de aleatorización, según los dos criterios siguientes:

   • BASDAI≥4,
   • puntuación NRS de dolor de espalda ≥4 (pregunta 2 de BASDAI).
9. Nivel de PCR ≥5 mg/ml en la selección.

10. Al menos uno de los siguientes criterios, evaluados por el investigador:

    1. Respuesta inadecuada al tratamiento con AINE definida como una respuesta insuficiente al tratamiento con AINE a una dosis terapéutica durante al menos 4 semanas, o una respuesta insuficiente al tratamiento con dos AINE a la dosis máxima permitida con una duración total del tratamiento de al menos 4 semanas;
    2. Contraindicaciones para la terapia con AINE;
    3. Intolerancia a más de un AINE.
11. Para sujetos que continúan recibiendo AINE o inhibidores de la COX-2: la dosis del fármaco debe ser estable durante al menos 14 días antes de la Visita 1/Semana 0.
12. Para las mujeres: una prueba de embarazo negativa en la selección (la prueba no se realiza en mujeres posmenopáusicas durante al menos 2 años o estériles quirúrgicamente) .
13. La capacidad del sujeto, en opinión del investigador, para seguir los procedimientos del protocolo.
14. Voluntad de los sujetos y sus parejas sexuales en edad fértil de utilizar métodos anticonceptivos fiables desde la fecha de firma del ICF, durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la última administración del fármaco/placebo de prueba. Este requisito no se aplica a sujetos que hayan tenido esterilización quirúrgica y mujeres posmenopáusicas durante más de 2 años. Los métodos anticonceptivos confiables incluyen el uso de un método de barrera en combinación con uno de los siguientes en la pareja femenina: espermicidas, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales.

15. Para sujetos en edad fértil (desde la firma de ICF, durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la última infusión del fármaco de prueba/placebo):

    • sin donación de óvulos para sujetos femeninos;
    • no hay donación de esperma para sujetos masculinos.

Criterio de exclusión:

1. Anquilosis total de la columna definida por la presencia de sindesmofitos en ≥3 segmentos vertebrales adyacentes según la revisión central de las radiografías.
2. Edad menor de 18 años al inicio de la enfermedad.
3. Negarse a tomar AINE para el tratamiento de la EA por cualquier motivo subjetivo que no tenga una justificación clínica.

4. Uso de los siguientes medicamentos/procedimientos:

   • en cualquier momento antes de firmar el ICF: uso de cualquier anticuerpo monoclonal o sus fragmentos para cualquier indicación;
   • en cualquier momento antes de firmar el ICF: irradiación total del sistema linfático;
   • en cualquier momento antes de firmar el ICF: trasplante de médula ósea, incluido el trasplante de células madre y hematopoyéticas para cualquier indicación;
   • en cualquier momento antes de firmar el ICF: esplenectomía;
   • dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF: tratamiento con inmunoglobulinas;
   • dentro de los 12 meses anteriores a la firma del ICF: uso de inmunosupresores. Excepción: glucocorticoides. Un sujeto que recibe glucocorticoides puede incluirse en el estudio siempre que la dosis diaria de glucocorticoides sea ≤10 mg/día (calculada con referencia a la prednisolona) y se haya mantenido estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de aleatorización.
   • dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de selección: uso de FARME sintéticos y tiopurinas, que incluyen, entre otros: 6-mercaptopurina, azatioprina y otros.

   Excepción: los medicamentos enumerados a continuación si su dosis fue estable durante 4 semanas antes de firmar el ICF y durante el período de selección:

   • metotrexato por vía oral o parenteral a una dosis no superior a 25 mg/semana, siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 8 semanas antes de firmar el ICF;

   • Ácido 5-aminosalicílico y sus derivados, incluida la sulfasalazina, a dosis no superior a 3 g/día, siempre que se haya iniciado el tratamiento al menos 8 semanas antes de firmar el ICF. Los sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) pueden tratarse con ácido 5-aminosalicílico tópico en dosis terapéuticas;

     • glucocorticoides intraarticulares y paraespinales dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de aleatorización, glucocorticoides intramusculares dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de aleatorización;
     • uso de agentes alquilantes en cualquier momento dentro de los 12 meses anteriores a la firma del ICF;
     • uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos (inhibidores de la quinasa) en cualquier momento antes de firmar el ICF.
5. Vacunación con cualquier vacuna dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del ICF.

6. Presencia documentada de una o más de las siguientes condiciones dentro de las 8 semanas antes de firmar el ICF y durante el período de selección: uveítis anterior aguda, EII exacerbada (ataque de enfermedad de Crohn o exacerbación (recaída, ataque) de colitis ulcerosa), psoriasis exacerbada.

   Aclaración: para sujetos con EII: la terapia de EII debe ser estable durante 8 semanas antes de firmar el ICF. Para sujetos con psoriasis: se pueden usar productos tópicos.

7. Un diagnóstico actual o antecedentes de una inmunodeficiencia severa de cualquier origen.
8. Un diagnóstico de infección por VIH, hepatitis B, hepatitis C, sífilis.

9. Los siguientes resultados de pruebas de laboratorio en la selección:

   • Actividad de transaminasas (ALT y/o AST) >1,5 ULN;
   • actividad ALP >1,5 ULN;
   • Recuento de leucocitos <3,0 células × 109/L;
   • Recuento de neutrófilos <1,5 células × 109/L;
   • Recuento de linfocitos <0,8 células × 109/L;
   • Recuento de plaquetas <100 células × 109/L;
   • Nivel de hemoglobina <100 g/L;
   • Nivel de creatinina sérica >LSN.
10. Antecedentes de hipotiroidismo/hipertiroidismo/tiroiditis autoinmune y/o nivel anormal de TSH en la selección.
11. Tuberculosis activa o latente, incluyendo antecedentes de la misma.
12. Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la firma del ICF o cirugía mayor prevista para el periodo de participación en el estudio.
13. Diagnóstico documentado de mononucleosis infecciosa dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de selección, cualquier infección activa o infección recurrente dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de selección, incluida fiebre ≥38 °C en la visita de aleatorización; Aclaración: si un sujeto presenta una infección aguda durante la proyección, la proyección puede extenderse si se acuerda con el Patrocinador. En este caso, el representante del Patrocinador decidirá si el sujeto puede ser aleatorizado. Los sujetos con temperatura corporal ≥38 °C pueden volver a examinarse una vez 4 semanas después de la resolución de la afección.

14. Antecedentes de infección por coronavirus (prueba PCR positiva para SARC-CoV2-RNA) menos de 14 semanas antes de firmar el ICF.

    Aclaración: incluso según el tema.

15. Un diagnóstico documentado de cualquier otra infección crónica que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo de complicaciones infecciosas.
16. Enfermedades infecciosas graves (que requieran hospitalización, uso parenteral de medicamentos antibacterianos, antimicóticos o antiprotozoarios) dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de selección.
17. Terapia antibacteriana, antimicótica o antiprotozoaria sistémica dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de selección.
18. Convulsiones epilépticas, antecedentes de convulsiones.
19. Antecedentes de o actual (en el momento de la firma del ICF y durante el período de selección) trastornos neuropsiquiátricos significativos no controlados, depresión severa y/o intentos de suicidio, riesgo de suicidio y/o cualquier enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador , puede suponer un riesgo excesivo para el sujeto o tener un impacto en la capacidad del sujeto para seguir el protocolo.
20. Dependencia conocida (incluso a partir de datos históricos) de alcohol o drogas, abuso de sustancias psicoactivas o drogas, evidencia de dependencia de alcohol/drogas o abuso actual que, en opinión del investigador, es una contraindicación para la terapia AS o limita la adherencia al tratamiento.

21. Las siguientes enfermedades:

    • en la selección y/o en el pasado y en la visita de aleatorización: enfermedad articular inflamatoria no axSpA (incluyendo artritis reumatoide, gota, artritis psoriásica, enfermedad de Lyme, etc.),
    • en la selección y/o en la visita de aleatorización: artritis reactiva,
    • en la selección y/o en el pasado y en la visita de aleatorización: enfermedades autoinmunes sistémicas (incluyendo lupus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica, miopatía inflamatoria, formas mixtas de enfermedades inflamatorias del tejido conectivo, síndrome de superposición, etc.).

    Excepción: los sujetos con psoriasis que no hayan recibido previamente ni necesiten tratamiento sistémico, así como los pacientes con EII considerada una manifestación extraesquelética de axSpA, pueden incluirse en el estudio si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad.

22. Comorbilidades (incluidos, entre otros, trastornos metabólicos, hematológicos, renales, hepáticos, pulmonares, neurológicos, endocrinos, cardíacos, infecciosos, gastrointestinales), incluidos los trastornos en curso en el momento de la selección que, en opinión del investigador, pueden afectar el curso de la axSpA radiográfica, los resultados de la evaluación de sus síntomas, o crear un riesgo inaceptable para el sujeto a partir de la terapia de estudio.
23. Obesidad grado 3 o 4.
24. Alergia o intolerancia conocida a cualquier componente del fármaco de prueba, fármacos de premedicación utilizados en este estudio clínico.
25. Antecedentes de angioedema.
26. Fibromialgia u otras condiciones asociadas con dolor crónico.
27. Enfermedades linfoproliferativas o neoplasias malignas con una duración de remisión de menos de 5 años, con excepción del carcinoma basocelular curado y el cáncer de cuello uterino in situ .
28. Embarazo, planificación del embarazo (incluido el embarazo de las parejas sexuales femeninas de los sujetos de estudio masculinos) menos de 8 semanas después de la última administración del fármaco de prueba/placebo, lactancia.
29. Contraindicaciones de la resonancia magnética.
30. Participación simultánea en otros estudios clínicos, así como participación previa en otros estudios clínicos menos de 3 meses antes de firmar el ICF, previa participación en este estudio.

Excepción: sujetos que abandonaron este estudio en la selección.