Estudo da Eficácia, Segurança, Farmacocinética e Farmacodinâmica do BCD-180 em Pacientes com Espondiloartrite Axial (ELEFTA)

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado para participação no estudo.
2. Homens e mulheres de 18 a 65 anos inclusive no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
3. Um diagnóstico estabelecido de espondilite anquilosante de acordo com os critérios de classificação modificados de Nova York (van der Linden et al. 1984).
4. Sacroileíte (bilateral ≥ grau 2 ou unilateral grau 3-4) com base na revisão central das radiografias.
5. Critérios ASAS positivos para espondiloartrite axial (Rudwaleit et al. 2009).
6. Duração da dor nas costas ≥3 meses e idade de início da dor nas costas <45 anos.
7. Teste HLA-B27 positivo.

8. Doença ativa na triagem e na visita de randomização, com base em ambos os critérios a seguir:

   • BASDAI ≥4,
   • escore NRS de dor nas costas ≥4 (questão 2 do BASDAI).
9. Nível de PCR ≥5 mg/mL na triagem.

10. Pelo menos um dos seguintes critérios, conforme avaliado pelo investigador:

    1. Resposta inadequada à terapia com AINEs definida como uma resposta insuficiente à terapia com AINEs em uma dose terapêutica por pelo menos 4 semanas, ou uma resposta insuficiente à terapia com dois AINEs na dose máxima permitida com duração total da terapia de pelo menos 4 semanas;
    2. Contra-indicações para terapia com AINEs;
    3. Intolerância a mais de um AINE.
11. Para indivíduos que continuam recebendo AINEs ou inibidores de COX-2: a dose do medicamento deve ser estável por pelo menos 14 dias antes da Visita 1/Semana 0.
12. Para mulheres: um teste de gravidez negativo na triagem (o teste não é realizado em mulheres na pós-menopausa há pelo menos 2 anos ou cirurgicamente estéreis).
13. A capacidade do sujeito, na opinião do investigador, de seguir os procedimentos do protocolo.
14. Vontade dos participantes e seus parceiros sexuais com potencial para engravidar de usar métodos confiáveis ​​de contracepção a partir da data de assinatura do TCLE, ao longo do estudo e por 8 semanas após a última administração do medicamento teste/placebo. Este requisito não se aplica a indivíduos que tiveram esterilização cirúrgica e mulheres que estão na pós-menopausa há mais de 2 anos. Métodos confiáveis ​​de contracepção incluem o uso de um método de barreira em combinação com um dos seguintes na parceira: espermicidas, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais.

15. Para indivíduos com potencial para engravidar (desde a assinatura do TCLE, ao longo do estudo e por 8 semanas após a última infusão do medicamento em teste/placebo):

    • nenhuma doação de óvulos para mulheres;
    • nenhuma doação de esperma para indivíduos do sexo masculino.

Critério de exclusão:

1. Anquilose total da coluna vertebral definida pela presença de sindesmófitos em ≥3 segmentos vertebrais adjacentes com base na revisão central das radiografias.
2. Idade inferior a 18 anos no início da doença.
3. Recusa em tomar AINEs para o tratamento da EA por qualquer motivo subjetivo sem justificativa clínica.

4. Uso dos seguintes medicamentos/procedimentos:

   • a qualquer momento antes da assinatura do TCLE: uso de quaisquer anticorpos monoclonais ou seus fragmentos para qualquer indicação;
   • a qualquer momento antes de assinar o TCLE: irradiação total do sistema linfático;
   • a qualquer momento antes da assinatura do TCLE: transplante de medula óssea, incluindo transplante de células-tronco e hematopoiéticas para qualquer indicação;
   • a qualquer momento antes da assinatura do TCLE: esplenectomia;
   • dentro de 8 semanas antes da assinatura do TCLE: tratamento com imunoglobulinas;
   • até 12 meses antes da assinatura do TCLE: uso de imunossupressores. Exceção: glicocorticóides. Um indivíduo recebendo glicocorticóides pode ser incluído no estudo, desde que a dose diária de glicocorticóides seja ≤ 10 mg/dia (calculada com referência à prednisolona) e esteja estável por pelo menos 4 semanas antes da visita de randomização.
   • dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem: uso de DMARDs sintéticos e tiopurinas, incluindo, mas não se limitando a: 6-mercaptopurina, azatioprina e outros.

   Exceção: os medicamentos listados abaixo se sua dose estiver estável por 4 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem:

   • metotrexato por via oral ou parenteral em dose não superior a 25 mg/semana, desde que a terapia tenha sido iniciada pelo menos 8 semanas antes da assinatura do TCLE;

   • Ácido 5-aminossalicílico e seus derivados, incluindo sulfassalazina, em dose não superior a 3 g/dia, desde que a terapia tenha sido iniciada pelo menos 8 semanas antes da assinatura do TCLE. Indivíduos com doença inflamatória intestinal (DII) podem ser tratados com ácido 5-aminossalicílico tópico em doses terapêuticas;

     • glicocorticóides intra-articulares e paraespinhais dentro de 4 semanas antes da Visita de Randomização, glicocorticóides intramusculares dentro de 2 semanas antes da Visita de Randomização;
     • uso de agentes alquilantes a qualquer momento nos 12 meses anteriores à assinatura do TCLE;
     • uso de medicamentos antirreumáticos sintéticos modificadores da doença direcionados (inibidores de quinase) em qualquer momento antes da assinatura do TCLE.
5. Vacinação com qualquer vacina dentro de 12 semanas antes da assinatura do TCLE.

6. Presença documentada de uma ou mais das seguintes condições dentro de 8 semanas antes de assinar o TCLE e durante o período de triagem: uveíte anterior aguda, DII exacerbada (ataque da doença de Crohn ou exacerbação (recaída, ataque) de colite ulcerativa), psoríase exacerbada.

   Esclarecimento: para indivíduos com DII: a terapia de DII deve estar estável por 8 semanas antes da assinatura do TCLE. Para indivíduos com psoríase: podem ser usados ​​produtos tópicos.

7. Um diagnóstico atual ou história de uma imunodeficiência grave de qualquer origem.
8. Um diagnóstico de infecção por HIV, hepatite B, hepatite C, sífilis.

9. Os seguintes resultados de testes laboratoriais na triagem:

   • Atividade de transaminases (ALT e/ou AST) >1,5 LSN;
   • atividade de ALP >1,5 LSN;
   • contagem de leucócitos <3,0 células×109/L;
   • Contagem de neutrófilos <1,5 células× 109/L;
   • Contagem de linfócitos <0,8 células×109/L;
   • Contagem de plaquetas <100 células×109/L;
   • Nível de hemoglobina <100 g/L;
   • Nível de creatinina sérica >ULN.
10. Uma história de hipotireoidismo/hipertireoidismo/tireoidite autoimune e/ou nível anormal de TSH na triagem.
11. Tuberculose ativa ou latente, incluindo história da mesma.
12. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à assinatura do TCLE ou cirurgia de grande porte planejada para o período de participação no estudo.
13. Diagnóstico documentado de mononucleose infecciosa dentro de 8 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem, qualquer infecção ativa ou infecção recorrente dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem, incluindo febre ≥38 °C na visita de randomização; Esclarecimento: se um indivíduo apresentar uma infecção aguda durante a triagem, a triagem pode ser estendida se acordado com o Patrocinador. Nesse caso, o representante do Patrocinador decidirá se o sujeito pode ser randomizado. Indivíduos com temperatura corporal ≥38 °C podem ser rastreados novamente uma vez 4 semanas após a resolução da condição.

14. Histórico de infecção por coronavírus (teste de PCR positivo para SARC-CoV2-RNA) menos de 14 semanas antes de assinar o TCLE.

    Esclarecimento: inclusive de acordo com o assunto.

15. Um diagnóstico documentado de qualquer outra infecção crônica que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco de complicações infecciosas.
16. Doenças infecciosas graves (requerendo hospitalização, uso parenteral de antibacterianos, antimicóticos ou antiprotozoários) nas 8 semanas anteriores à assinatura do TCLE e durante o período de triagem.
17. Terapia antibacteriana, antimicótica ou antiprotozoária sistêmica nas 8 semanas anteriores à assinatura do TCLE e durante o período de triagem.
18. Crises epilépticas, história de convulsões.
19. Histórico ou atual (no momento da assinatura do TCLE e durante o período de triagem) desordens neuropsiquiátricas não controladas significativas, depressão grave e/ou tentativas de suicídio, risco de suicídio e/ou qualquer doença psiquiátrica que, na opinião do investigador , pode representar um risco excessivo para o sujeito ou ter um impacto na capacidade do sujeito de seguir o protocolo.
20. Conhecida (incluindo a partir de dados históricos) dependência de álcool ou drogas, substância psicoativa ou abuso de drogas, evidência de dependência de álcool/drogas ou abuso atual que, na opinião do investigador, é uma contraindicação para a terapia AS ou limita a adesão ao tratamento.

21. As seguintes doenças:

    • na triagem e/ou no passado e na visita de randomização: doença articular inflamatória não axSpA (incluindo artrite reumatóide, gota, artrite psoriática, doença de Lyme, etc.),
    • na triagem e/ou na visita de randomização: artrite reativa,
    • na triagem e/ou no passado e na Visita de Randomização: doenças autoimunes sistêmicas (incluindo lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia sistêmica, miopatia inflamatória, formas mistas de doenças inflamatórias do tecido conjuntivo, síndrome de sobreposição, etc.).

    Exceção: indivíduos com psoríase que não receberam anteriormente e não precisam atualmente de terapia sistêmica, bem como pacientes com DII considerados como uma manifestação extraesquelética de axSpA, podem ser incluídos no estudo se todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos.

22. Comorbidades (incluindo, entre outras, distúrbios metabólicos, hematológicos, renais, hepáticos, pulmonares, neurológicos, endócrinos, cardíacos, infecciosos e gastrointestinais), incluindo distúrbios em curso no momento da triagem, que, na opinião do investigador, podem afetar o curso da axSpA radiográfica, os resultados da avaliação de seus sintomas ou criar um risco inaceitável para o sujeito da terapia em estudo.
23. Obesidade grau 3 ou 4.
24. Alergia ou intolerância conhecida a qualquer componente do medicamento de teste, medicamentos de pré-medicação usados ​​neste estudo clínico.
25. Uma história de angioedema.
26. Fibromialgia ou outras condições associadas à dor crônica.
27. Doenças linfoproliferativas ou neoplasias com duração de remissão inferior a 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular curado e câncer cervical in situ.
28. Gravidez, planejamento da gravidez (incluindo gravidez de parceiras sexuais femininas de sujeitos masculinos do estudo) menos de 8 semanas após a última administração do medicamento em teste/placebo, amamentação.
29. Contra-indicações para ressonância magnética.
30. Participação simultânea em outros estudos clínicos, bem como participação anterior em outros estudos clínicos menos de 3 meses antes da assinatura do TCLE, participação prévia neste estudo.

Exceção: indivíduos que desistiram deste estudo na triagem.