Étude de l'efficacité, de l'innocuité, de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique du BCD-180 chez des patients atteints de spondylarthrite axiale (ELEFTA)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé pour la participation à l'étude.
2. Hommes et femmes âgés de 18 à 65 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
3. Un diagnostic établi de spondylarthrite ankylosante selon les critères de classification modifiés de New York (van der Linden et al. 1984).
4. Sacro-iliite (bilatérale ≥ grade 2 ou unilatérale de grade 3-4) basée sur l'examen centralisé des radiographies.
5. Critères ASAS positifs pour la spondyloarthrite axiale (Rudwaleit et al. 2009).
6. Durée de la dorsalgie ≥ 3 mois et âge d'apparition de la dorsalgie < 45 ans.
7. Test HLA-B27 positif.

8. Maladie active lors du dépistage et lors de la visite de randomisation, basée sur les deux critères suivants :

   • BASDAI ≥4,
   • lombalgie Score NRS ≥4 (question BASDAI 2).
9. Niveau de CRP ≥ 5 mg/mL au moment du dépistage.

10. Au moins un des critères suivants, tel qu'évalué par l'investigateur :

    1. Réponse inadéquate au traitement par AINS définie comme une réponse insuffisante au traitement par AINS à une dose thérapeutique pendant au moins 4 semaines, ou une réponse insuffisante au traitement par deux AINS à la dose maximale autorisée avec une durée totale de traitement d'au moins 4 semaines ;
    2. Contre-indications au traitement par AINS ;
    3. Intolérance à plus d'un AINS.
11. Pour les sujets continuant à recevoir des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2 : la dose du médicament doit être stable pendant au moins 14 jours avant la visite 1/semaine 0.
12. Pour les femmes : un test de grossesse négatif lors du dépistage (le test n'est pas réalisé chez les femmes ménopausées depuis au moins 2 ans ou stériles chirurgicalement).
13. La capacité du sujet, de l'avis de l'investigateur, à suivre les procédures du protocole.
14. Volonté des sujets et de leurs partenaires sexuels en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception fiables à compter de la date de signature de l'ICF, tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après la dernière administration du médicament à tester/placebo. Cette exigence ne s'applique pas aux sujets ayant subi une stérilisation chirurgicale et aux femmes ménopausées depuis plus de 2 ans. Les méthodes de contraception fiables comprennent l'utilisation d'une méthode de barrière en combinaison avec l'un des éléments suivants chez la partenaire féminine : spermicides, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux.

15. Pour les sujets en âge de procréer (à partir de la signature de l'ICF, tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après la dernière perfusion du médicament à tester/placebo) :

    • pas de don d'ovules pour les sujets féminins ;
    • pas de don de sperme pour les sujets masculins.

Critère d'exclusion:

1. Ankylose totale de la colonne vertébrale définie par la présence de syndesmophytes dans ≥ 3 segments vertébraux adjacents sur la base d'un examen central des radiographies.
2. Âge inférieur à 18 ans au début de la maladie.
3. Refus de prendre des AINS pour le traitement de la SA pour toute raison subjective qui n'a pas de justification clinique.

4. Utilisation des médicaments/procédures suivants :

   • à tout moment avant la signature de l'ICF : utilisation de tout anticorps monoclonal ou de ses fragments pour toute indication ;
   • à tout moment avant la signature du CIF : irradiation totale du système lymphatique ;
   • à tout moment avant la signature du CIF : greffe de moelle osseuse, y compris greffe de cellules souches et hématopoïétiques pour toute indication ;
   • à tout moment avant la signature du CIF : splénectomie ;
   • dans les 8 semaines précédant la signature du CIF : traitement par immunoglobulines ;
   • dans les 12 mois précédant la signature du CIF : utilisation d'immunosuppresseurs. Exception : glucocorticoïdes. Un sujet recevant des glucocorticoïdes peut être inclus dans l'étude à condition que la dose quotidienne de glucocorticoïdes soit ≤ 10 mg/jour (calculée par rapport à la prednisolone) et qu'elle soit stable depuis au moins 4 semaines avant la visite de randomisation.
   • dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage : utilisation de DMARD synthétiques et de thiopurines, y compris, mais sans s'y limiter : 6-mercaptopurine, azathioprine et autres.

   Exception : les médicaments listés ci-dessous si leur dose était stable depuis 4 semaines avant la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage :

   • méthotrexate par voie orale ou parentérale à une dose n'excédant pas 25 mg/semaine, à condition que le traitement ait été débuté au moins 8 semaines avant la signature de l'ICF ;

   • Acide 5-aminosalicylique et ses dérivés, dont la sulfasalazine, à une dose n'excédant pas 3 g/jour, à condition que le traitement ait été débuté au moins 8 semaines avant la signature du CIF. Les sujets atteints d'une maladie intestinale inflammatoire (MICI) peuvent être traités avec de l'acide 5-aminosalicylique topique à des doses thérapeutiques ;

     • glucocorticoïdes intra-articulaires et paraspinaux dans les 4 semaines précédant la visite de randomisation, glucocorticoïdes intramusculaires dans les 2 semaines précédant la visite de randomisation ;
     • utilisation d'agents alkylants à tout moment dans les 12 mois précédant la signature de l'ICF ;
     • utilisation de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie synthétiques ciblés (inhibiteurs de kinases) à tout moment avant la signature de l'ICF.
5. Vaccination avec n'importe quel vaccin dans les 12 semaines précédant la signature de l'ICF.

6. Présence documentée d'une ou plusieurs des conditions suivantes dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage : uvéite antérieure aiguë, MICI exacerbée (attaque de la maladie de Crohn ou exacerbation (rechute, attaque) de colite ulcéreuse), psoriasis exacerbé.

   Clarification : pour les sujets atteints de MII : la thérapie MII doit être stable pendant 8 semaines avant la signature de l'ICF. Pour les sujets atteints de psoriasis : des produits topiques peuvent être utilisés.

7. Un diagnostic actuel ou des antécédents d'immunodéficience sévère de toute origine.
8. Un diagnostic d'infection à VIH, d'hépatite B, d'hépatite C, de syphilis.

9. Les résultats des tests de laboratoire suivants lors du dépistage :

   • Activité de la transaminase (ALT et/ou AST) > 1,5 ULN ;
   • Activité ALP > 1,5 ULN ;
   • Nombre de globules blancs < 3,0 cellules × 109/L ;
   • Nombre de neutrophiles < 1,5 cellules × 109/L ;
   • Numération lymphocytaire <0,8 cellule × 109/L ;
   • Numération plaquettaire <100 cellules × 109/L ;
   • Taux d'hémoglobine <100 g/L ;
   • Taux de créatinine sérique > LSN.
10. Antécédents d'hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite auto-immune et/ou taux de TSH anormal lors du dépistage.
11. Tuberculose active ou latente, y compris ses antécédents .
12. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF ou chirurgie majeure prévue pour la période de participation à l'étude.
13. Diagnostic documenté de mononucléose infectieuse dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage, toute infection active ou infection récurrente dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage, y compris la fièvre ≥ 38 °C lors de la visite de randomisation ; Précision : si un sujet présente une infection aiguë lors du dépistage, le dépistage peut être prolongé en accord avec le Promoteur. Dans ce cas, le représentant du Commanditaire décidera si le sujet peut être randomisé. Les sujets dont la température corporelle est ≥ 38 °C peuvent être redépistés une fois 4 semaines après la résolution de la maladie.

14. Un antécédent d'infection à coronavirus (test PCR positif pour le SARC-CoV2-ARN) moins de 14 semaines avant la signature de l'ICF.

    Clarification : y compris selon le sujet.

15. Un diagnostic documenté de toute autre infection chronique qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque de complications infectieuses.
16. Maladies infectieuses graves (nécessitant une hospitalisation, l'utilisation parentérale de médicaments antibactériens, antimycosiques ou antiprotozoaires) dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage.
17. Traitement antibactérien, antimycosique ou antiprotozoaire systémique dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage.
18. Les crises d'épilepsie, une histoire de crises.
19. Antécédents ou antécédents (au moment de la signature de l'ICF et pendant la période de dépistage) de troubles neuropsychiatriques non contrôlés importants, de dépression sévère et/ou de tentatives de suicide, d'un risque de suicide et/ou de toute maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur , peuvent présenter un risque excessif pour le sujet ou avoir un impact sur la capacité du sujet à suivre le protocole.
20. Dépendance connue (y compris à partir de données historiques) à l'alcool ou aux drogues, abus de substances psychoactives ou de drogues, preuve d'une dépendance à l'alcool/drogues ou d'un abus actuel qui, de l'avis de l'investigateur, est une contre-indication au traitement par SA ou limite l'observance du traitement.

21. Les maladies suivantes :

    • lors du dépistage et/ou dans le passé et lors de la Visite de Randomisation : maladie articulaire inflammatoire non axSpA (dont polyarthrite rhumatoïde, goutte, rhumatisme psoriasique, maladie de Lyme, etc.),
    • au dépistage et/ou à la visite de randomisation : arthrite réactionnelle,
    • lors du dépistage et/ou dans le passé et lors de la Visite de Randomisation : maladies systémiques auto-immunes (dont lupus érythémateux disséminé, sclérodermie systémique, myopathie inflammatoire, formes mixtes de maladies inflammatoires du tissu conjonctif, syndrome de chevauchement, etc.).

    Exception : les sujets atteints de psoriasis qui n'ont pas reçu auparavant et n'ont pas actuellement besoin d'un traitement systémique, ainsi que les patients atteints de MICI considérés comme une manifestation extrasquelettique de l'axSpA, peuvent être inclus dans l'étude si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis.

22. Comorbidités (y compris, mais sans s'y limiter, les troubles métaboliques, hématologiques, rénaux, hépatiques, pulmonaires, neurologiques, endocriniens, cardiaques, infectieux, gastro-intestinaux), y compris les troubles en cours au moment du dépistage, qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter le cours de l'axSpA radiographique, les résultats de l'évaluation de ses symptômes, ou créer un risque inacceptable pour le sujet du traitement à l'étude.
23. Obésité de grade 3 ou 4.
24. Allergie ou intolérance connue à l'un des composants du médicament à l'essai, médicaments de prémédication utilisés dans cette étude clinique.
25. Antécédents d'œdème de Quincke.
26. La fibromyalgie ou d'autres conditions associées à la douleur chronique.
27. Maladies lymphoprolifératives ou tumeurs malignes avec une durée de rémission inférieure à 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri et du cancer du col de l'utérus in situ.
28. Grossesse, planification de la grossesse (y compris la grossesse des partenaires sexuelles féminines des sujets masculins de l'étude) moins de 8 semaines après la dernière administration du médicament à tester/placebo, allaitement.
29. Contre-indications à l'IRM.
30. Participation simultanée à d'autres études cliniques, ainsi que participation antérieure à d'autres études cliniques moins de 3 mois avant la signature de l'ICF, participation préalable à cette étude.

Exception : les sujets qui ont abandonné cette étude lors de la sélection.