Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von BCD-180 bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (ELEFTA)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie.
2. Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
3. Eine etablierte Diagnose der ankylosierenden Spondylitis nach den modifizierten New-York-Klassifikationskriterien (van der Linden et al. 1984).
4. Sakroiliitis (bilateral ≥ Grad 2 oder einseitig Grad 3-4) basierend auf einer zentralen Überprüfung von Röntgenbildern.
5. Positive ASAS-Kriterien für axiale Spondyloarthritis (Rudwaleit et al. 2009).
6. Dauer der Rückenschmerzen ≥ 3 Monate und Alter bei Beginn der Rückenschmerzen < 45 Jahre.
7. Positiver HLA-B27-Test.

8. Aktive Erkrankung beim Screening und beim Randomisierungsbesuch, basierend auf den beiden folgenden Kriterien:

   • BASDAI ≥4,
   • Rückenschmerzen NRS-Score ≥4 (BASDAI-Frage 2).
9. CRP-Spiegel ≥5 mg/ml beim Screening.

10. Mindestens eines der folgenden Kriterien, wie vom Ermittler beurteilt:

    1. Unzureichendes Ansprechen auf eine NSAID-Therapie, definiert als unzureichendes Ansprechen auf eine NSAID-Therapie in einer therapeutischen Dosis über mindestens 4 Wochen oder ein unzureichendes Ansprechen auf eine Therapie mit zwei NSAIDs in der maximal zulässigen Dosis bei einer Gesamttherapiedauer von mindestens 4 Wochen;
    2. Kontraindikationen für NSAID-Therapie;
    3. Intoleranz gegenüber mehr als einem NSAID.
11. Für Patienten, die weiterhin NSAIDs oder COX-2-Hemmer erhalten: Die Dosis des Arzneimittels sollte mindestens 14 Tage vor Besuch 1/Woche 0 stabil sein.
12. Für Frauen: ein negativer Schwangerschaftstest beim Screening (der Test wird nicht bei Frauen durchgeführt, die seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind oder chirurgisch steril sind) .
13. Die Fähigkeit des Probanden nach Meinung des Ermittlers, die Protokollverfahren zu befolgen.
14. Bereitschaft der Probanden und ihrer Sexualpartner im gebärfähigen Alter, ab dem Datum der Unterzeichnung des ICF während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Testmedikaments / Placebos zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Diese Anforderung gilt nicht für Probanden, die sich einer operativen Sterilisation unterzogen haben, und für Frauen, die seit mehr als 2 Jahren postmenopausal sind. Zu den zuverlässigen Methoden der Empfängnisverhütung gehört die Anwendung einer Barrieremethode in Kombination mit einem der folgenden Mittel bei der Partnerin: Spermizide, Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva.

15. Für Probanden im gebärfähigen Alter (ab der ICF-Unterzeichnung, während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach der letzten Infusion des Testarzneimittels/Placebos):

    • keine Eizellspende für weibliche Probanden;
    • keine Samenspende für männliche Probanden.

Ausschlusskriterien:

1. Totale Ankylose der Wirbelsäule, definiert durch das Vorhandensein von Syndesmophyten in ≥ 3 benachbarten Wirbelsegmenten, basierend auf einer zentralen Überprüfung von Röntgenaufnahmen.
2. Alter unter 18 Jahren bei Krankheitsbeginn.
3. Verweigerung der Einnahme von NSAIDs zur Behandlung von AS aus subjektiven Gründen, die keine klinische Rechtfertigung haben.

4. Anwendung der folgenden Arzneimittel/Verfahren:

   • jederzeit vor Unterzeichnung der ICF: Verwendung von monoklonalen Antikörpern oder deren Fragmenten für jede Indikation;
   • jederzeit vor Unterzeichnung der ICF: Gesamtbestrahlung des Lymphsystems;
   • jederzeit vor Unterzeichnung der ICF: Knochenmarktransplantation, einschließlich Transplantation von Stammzellen und hämatopoetischen Zellen für jede Indikation;
   • jederzeit vor Unterzeichnung der ICF: Splenektomie;
   • innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der ICF: Behandlung mit Immunglobulinen;
   • innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der ICF: Anwendung von Immunsuppressiva. Ausnahme: Glukokortikoide. Ein Proband, der Glukokortikoide erhält, kann in die Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass die tägliche Dosis von Glukokortikoiden ≤ 10 mg/Tag (berechnet in Bezug auf Prednisolon) beträgt und mindestens 4 Wochen vor dem Randomisierungsbesuch stabil war.
   • innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF und während des Screeningzeitraums: Verwendung synthetischer DMARDs und Thiopurine, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: 6-Mercaptopurin, Azathioprin und andere.

   Ausnahme: Die unten aufgeführten Arzneimittel, wenn ihre Dosis 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF und während des Screening-Zeitraums stabil war:

   • Methotrexat oral oder parenteral in einer Dosis von nicht mehr als 25 mg/Woche, vorausgesetzt, dass die Therapie mindestens 8 Wochen vor Unterzeichnung der ICF begonnen wurde;

   • 5-Aminosalicylsäure und ihre Derivate, einschließlich Sulfasalazin, in einer Dosis von nicht mehr als 3 g/Tag, vorausgesetzt, dass die Therapie mindestens 8 Wochen vor Unterzeichnung der ICF begonnen wurde. Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) können mit topischer 5-Aminosalicylsäure in therapeutischen Dosen behandelt werden;

     • intraartikuläre und paraspinale Glukokortikoide innerhalb von 4 Wochen vor dem Randomisierungsbesuch, intramuskuläre Glukokortikoide innerhalb von 2 Wochen vor dem Randomisierungsbesuch;
     • Verwendung von Alkylierungsmitteln zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung des ICF;
     • Verwendung von zielgerichteten synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Kinase-Inhibitoren) jederzeit vor Unterzeichnung des ICF.
5. Impfung mit beliebigen Impfstoffen innerhalb von 12 Wochen vor Unterzeichnung des ICF.

6. Dokumentiertes Vorhandensein einer oder mehrerer der folgenden Erkrankungen innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der ICF und während des Screeningzeitraums: akute Uveitis anterior, exazerbierte IBD (Attacke von Morbus Crohn oder Exazerbation (Rückfall, Attacke) von Colitis ulcerosa), exazerbierte Psoriasis.

   Klarstellung: für Patienten mit CED: Die CED-Therapie muss vor der Unterzeichnung des ICF 8 Wochen lang stabil sein. Für Personen mit Psoriasis: topische Produkte können verwendet werden.

7. Eine aktuelle Diagnose oder eine Vorgeschichte einer schweren Immunschwäche jeglichen Ursprungs.
8. Eine Diagnose einer HIV-Infektion, Hepatitis B, Hepatitis C, Syphilis.

9. Die folgenden Labortestergebnisse beim Screening:

   • Transaminase (ALT und/oder AST) Aktivität > 1,5 ULN;
   • ALP-Aktivität > 1,5 ULN;
   • Leukozytenzahl < 3,0 Zellen x 109/l;
   • Neutrophilenzahl < 1,5 Zellen × 109/L;
   • Lymphozytenzahl < 0,8 Zellen x 109/l;
   • Blutplättchenzahl < 100 Zellen × 109/l;
   • Hämoglobinspiegel <100 g/l;
   • Serumkreatininspiegel >ULN.
10. Eine Vorgeschichte von Hypothyreose / Hyperthyreose / Autoimmunthyreoiditis und / oder abnormalem TSH-Spiegel beim Screening.
11. Aktive oder latente Tuberkulose, einschließlich einer Vorgeschichte davon.
12. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der ICF oder größere Operation, die für den Zeitraum der Teilnahme an der Studie geplant ist.
13. Dokumentierte Diagnose einer infektiösen Mononukleose innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung des ICF und während des Screening-Zeitraums, jede aktive Infektion oder rezidivierende Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF und während des Screening-Zeitraums, einschließlich Fieber ≥ 38 ° C beim Randomisierungsbesuch; Klarstellung: Wenn ein Proband während des Screenings eine akute Infektion aufweist, kann das Screening verlängert werden, wenn dies mit dem Sponsor vereinbart wurde. In diesem Fall entscheidet der Vertreter des Sponsors, ob der Proband randomisiert werden kann. Personen mit einer Körpertemperatur von ≥ 38 °C können 4 Wochen nach Abklingen der Erkrankung erneut untersucht werden.

14. Eine Coronavirus-Infektion in der Vorgeschichte (positiver PCR-Test auf SARC-CoV2-RNA) weniger als 14 Wochen vor Unterzeichnung des ICF.

    Klärung: auch je nach Thema.

15. Eine dokumentierte Diagnose einer anderen chronischen Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko infektiöser Komplikationen erhöhen kann.
16. Schwere Infektionskrankheiten (die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, parenterale Anwendung von antibakteriellen, antimykotischen oder antiprotozoalen Arzneimitteln) innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung des ICF und während des Screening-Zeitraums.
17. Systemische antibakterielle, antimykotische oder antiprotozoale Therapie innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung des ICF und während des Screening-Zeitraums.
18. Epileptische Anfälle, eine Geschichte von Anfällen.
19. Eine Vorgeschichte oder aktuelle (zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF und während des Screening-Zeitraums) signifikante unkontrollierte neuropsychiatrische Störungen, schwere Depressionen und/oder Suizidversuche, ein Suizidrisiko und/oder eine psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Ermittlers , kann ein übermäßiges Risiko für den Probanden darstellen oder sich auf die Fähigkeit des Probanden auswirken, das Protokoll zu befolgen.
20. Bekannte (auch aus historischen Daten) Alkohol- oder Drogenabhängigkeit, Missbrauch von psychoaktiven Substanzen oder Drogen, Hinweise auf Alkohol-/Drogenabhängigkeit oder aktuellen Missbrauch, die nach Meinung des Prüfarztes eine Kontraindikation für eine AS-Therapie darstellen oder die Therapietreue einschränken.

21. Folgende Erkrankungen:

    • beim Screening und/oder in der Vergangenheit und beim Randomisierungsbesuch: Nicht-axSpA entzündliche Gelenkerkrankung (einschließlich rheumatoider Arthritis, Gicht, Psoriasis-Arthritis, Lyme-Borreliose usw.),
    • beim Screening und/oder beim Randomisierungsbesuch: reaktive Arthritis,
    • beim Screening und/oder in der Vergangenheit und beim Randomisierungsbesuch: systemische Autoimmunerkrankungen (u. a. systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, entzündliche Myopathie, Mischformen entzündlicher Bindegewebserkrankungen, Überlappungssyndrom etc.).

    Ausnahme: Patienten mit Psoriasis, die zuvor keine systemische Therapie erhalten haben und derzeit keine systemische Therapie benötigen, sowie Patienten mit CED, die als extraskelettale Manifestation von axSpA angesehen werden, können in die Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind.

22. Komorbiditäten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf metabolische, hämatologische, renale, hepatische, pulmonale, neurologische, endokrine, kardiale, infektiöse, gastrointestinale Erkrankungen), einschließlich Erkrankungen, die zum Zeitpunkt des Screenings bestehen und die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise auftreten können den Verlauf der röntgenologischen axSpA, die Ergebnisse der Beurteilung ihrer Symptome beeinflussen oder ein inakzeptables Risiko für den Patienten durch die Studientherapie darstellen.
23. Fettleibigkeit Grad 3 oder 4.
24. Bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber einem Bestandteil des Testarzneimittels, Prämedikationsmedikamente, die in dieser klinischen Studie verwendet werden.
25. Eine Geschichte des Angioödems.
26. Fibromyalgie oder andere Erkrankungen, die mit chronischen Schmerzen einhergehen.
27. Lymphoproliferative Erkrankungen oder Malignome mit einer Remissionsdauer von weniger als 5 Jahren, mit Ausnahme von geheiltem Basalzellkarzinom und Gebärmutterhalskrebs in situ.
28. Schwangerschaft, Schwangerschaftsplanung (einschließlich Schwangerschaft von weiblichen Sexualpartnern männlicher Studienteilnehmer) weniger als 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Prüfmedikaments/Placebos, Stillen.
29. Kontraindikationen für MRT.
30. Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien sowie vorherige Teilnahme an anderen klinischen Studien weniger als 3 Monate vor Unterzeichnung des ICF, vorherige Teilnahme an dieser Studie.

Ausnahme: Probanden, die diese Studie beim Screening abgebrochen haben.