Studie účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky BCD-180 u pacientů s axiální spondyloartrózou (ELEFTA)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu s účastí ve studii.
2. Muži a ženy ve věku 18 až 65 let včetně v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
3. Stanovená diagnóza ankylozující spondylitidy podle modifikovaných newyorských klasifikačních kritérií (van der Linden et al. 1984).
4. Sakroiliitida (bilaterální ≥ stupeň 2 nebo unilaterální stupeň 3-4) na základě centrálního přehledu rentgenových snímků.
5. Pozitivní kritéria ASAS pro axiální spondyloartritidu (Rudwaleit et al. 2009).
6. Trvání bolesti zad ≥ 3 měsíce a věk nástupu bolesti zad < 45 let.
7. Pozitivní test HLA-B27.

8. Aktivní onemocnění při screeningu a při randomizační návštěvě na základě obou následujících kritérií:

   • BASDAI ≥4,
   • bolest zad NRS skóre ≥4 (BASDAI otázka 2).
9. Hladina CRP ≥5 mg/ml při screeningu.

10. Alespoň jedno z následujících kritérií podle hodnocení zkoušejícího:

    1. Nedostatečná odpověď na léčbu NSAID definovaná jako nedostatečná odpověď na léčbu NSAID v terapeutické dávce po dobu nejméně 4 týdnů nebo nedostatečná odpověď na léčbu dvěma NSAID v maximální povolené dávce s celkovou délkou léčby nejméně 4 týdny;
    2. Kontraindikace pro léčbu NSAID;
    3. Nesnášenlivost více než jednoho NSAID.
11. Pro subjekty, které pokračují v užívání NSAID nebo inhibitorů COX-2: dávka léku by měla být stabilní po dobu alespoň 14 dnů před návštěvou 1/týden 0.
12. Pro ženy: negativní těhotenský test při screeningu (test se neprovádí u žen, které jsou minimálně 2 roky po menopauze nebo jsou chirurgicky sterilní) .
13. Schopnost subjektu, podle názoru zkoušejícího, dodržovat protokolární postupy.
14. Ochota subjektů a jejich sexuálních partnerů ve fertilním věku používat spolehlivé metody antikoncepce od data podpisu ICF po celou dobu studie a po dobu 8 týdnů po posledním podání testovaného léku/placeba. Tento požadavek se nevztahuje na subjekty, které podstoupily operativní sterilizaci, a ženy, které jsou po menopauze déle než 2 roky. Mezi spolehlivé metody antikoncepce patří použití jedné bariérové ​​metody v kombinaci s jednou z následujících u partnerky: spermicidy, nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce.

15. Pro subjekty ve fertilním věku (od podpisu ICF, v průběhu studie a po dobu 8 týdnů po poslední infuzi testovaného léku/placeba):

    • žádné darování vajíček pro ženské subjekty;
    • žádné darování spermatu pro muže.

Kritéria vyloučení:

1. Totální ankylóza páteře definovaná přítomností syndesmofytů v ≥3 sousedních vertebrálních segmentech na základě centrálního přehledu rentgenových snímků.
2. Věk méně než 18 let při nástupu onemocnění.
3. Odmítnutí užívání NSA k léčbě AS z jakýchkoli subjektivních důvodů, které nemají klinické opodstatnění.

4. Užívání následujících léků/postupů:

   • kdykoli před podpisem MKF: použití jakýchkoli monoklonálních protilátek nebo jejich fragmentů pro jakoukoli indikaci;
   • kdykoliv před podpisem ICF: celkové ozáření lymfatického systému;
   • kdykoli před podpisem MKF: transplantace kostní dřeně včetně transplantace kmenových a krvetvorných buněk pro jakoukoli indikaci;
   • kdykoli před podpisem ICF: splenektomie;
   • do 8 týdnů před podepsáním ICF: léčba imunoglobuliny;
   • do 12 měsíců před podpisem MKF: použití imunosupresiv. Výjimka: glukokortikoidy. Subjekt, který dostává glukokortikoidy, může být zahrnut do studie za předpokladu, že denní dávka glukokortikoidů je ≤10 mg/den (vypočteno s ohledem na prednisolon) a byla stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před návštěvou randomizace.
   • během 4 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu: použití syntetických DMARD a thiopurinů, včetně, ale bez omezení na: 6-merkaptopurin, azathioprin a další.

   Výjimka: léčivé přípravky uvedené níže, pokud jejich dávka byla stabilní po dobu 4 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu:

   • metotrexát perorálně nebo parenterálně v dávce nepřesahující 25 mg/týden za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 8 týdnů před podpisem ICF;

   • Kyselina 5-aminosalicylová a její deriváty, včetně sulfasalazinu, v dávce nepřesahující 3 g/den, za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 8 týdnů před podpisem ICF. Subjekty se zánětlivým onemocněním střev (IBD) mohou být léčeny topickou kyselinou 5-aminosalicylovou v terapeutických dávkách;

     • intraartikulární a paraspinální glukokortikoidy do 4 týdnů před Randomizační návštěvou, intramuskulární glukokortikoidy do 2 týdnů před Randomizační návštěvou;
     • použití alkylačních činidel kdykoli během 12 měsíců před podpisem ICF;
     • použití cílených syntetických chorobu modifikujících antirevmatických léků (inhibitorů kináz) kdykoli před podpisem ICF.
5. Očkování jakoukoliv vakcínou do 12 týdnů před podpisem ICF.

6. Doložená přítomnost jednoho nebo více z následujících stavů během 8 týdnů před podepsáním ICF a během období screeningu: akutní přední uveitida, exacerbovaná IBD (atak Crohnovy choroby nebo exacerbace (relaps, ataka) ulcerózní kolitidy), exacerbovaná psoriáza.

   Vyjasnění: pro subjekty s IBD: Léčba IBD musí být stabilní po dobu 8 týdnů před podepsáním ICF. Pro subjekty s psoriázou: mohou být použity topické přípravky.

7. Současná diagnóza nebo anamnéza těžké imunodeficience jakéhokoli původu.
8. Diagnóza infekce HIV, hepatitidy B, hepatitidy C, syfilis.

9. Následující výsledky laboratorních testů při screeningu:

   • aktivita transamináz (ALT a/nebo AST) >1,5 ULN;
   • aktivita ALP >1,5 ULN;
   • počet bílých krvinek <3,0 buněk x 109/l;
   • počet neutrofilů <1,5 buňky x 109/l;
   • počet lymfocytů <0,8 buněk x 109/l;
   • počet krevních destiček <100 buněk x 109/l;
   • hladina hemoglobinu <100 g/l;
   • Hladina kreatininu v séru >ULN.
10. Anamnéza hypotyreózy/hypertyreózy/autoimunitní tyreoiditidy a/nebo abnormální hladiny TSH při screeningu.
11. Aktivní nebo latentní tuberkulóza, včetně její anamnézy.
12. Velká operace během 4 týdnů před podepsáním ICF nebo velká operace plánovaná na období účasti ve studii.
13. Zdokumentovaná diagnóza infekční mononukleózy během 8 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu, jakákoli aktivní infekce nebo rekurentní infekce během 4 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu, včetně horečky ≥38 °C při randomizační návštěvě; Upřesnění: pokud se u subjektu během screeningu objeví akutní infekce, může být screening po dohodě se sponzorem prodloužen. V tomto případě zástupce sponzora rozhodne, zda může být subjekt randomizován. Subjekty s tělesnou teplotou ≥38 °C mohou být znovu vyšetřeny jednou za 4 týdny po vyřešení stavu.

14. Anamnéza infekce koronavirem (pozitivní test PCR na SARC-CoV2-RNA) méně než 14 týdnů před podepsáním ICF.

    Upřesnění: včetně podle předmětu.

15. Dokumentovaná diagnóza jakékoli jiné chronické infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko infekčních komplikací.
16. Závažná infekční onemocnění (vyžadující hospitalizaci, parenterální použití antibakteriálních, antimykotických nebo antiprotozoálních léků) do 8 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu.
17. Systémová antibakteriální, antimykotická nebo antiprotozoální léčba během 8 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu.
18. Epileptické záchvaty, anamnéza záchvatů.
19. Anamnéza nebo současná (v době podepsání ICF a během screeningového období) významných nekontrolovaných neuropsychiatrických poruch, těžké deprese a/nebo pokusů o sebevraždu, rizika sebevraždy a/nebo jakéhokoli psychiatrického onemocnění, které podle názoru zkoušejícího , může pro subjekt představovat nadměrné riziko nebo mít dopad na schopnost subjektu dodržovat protokol.
20. Známá (včetně historických dat) závislost na alkoholu nebo drogách, zneužívání psychoaktivních látek nebo drog, důkaz závislosti na alkoholu/drogách nebo současné zneužívání, které je podle názoru zkoušejícího kontraindikací terapie AS nebo omezuje adherenci k léčbě.

21. Následující nemoci:

    • při screeningu a/nebo v minulosti a na Randomizační návštěvě: non-axSpA zánětlivé onemocnění kloubů (včetně revmatoidní artritidy, dny, psoriatické artritidy, lymské boreliózy atd.),
    • při screeningu a/nebo při randomizační návštěvě: reaktivní artritida,
    • při screeningu a/nebo v minulosti a na Randomizační návštěvě: systémová autoimunitní onemocnění (včetně systémového lupus erythematodes, systémové sklerodermie, zánětlivé myopatie, smíšené formy zánětlivých onemocnění pojiva, overlap syndrom atd.).

    Výjimka: do studie mohou být zařazeni jedinci s psoriázou, kteří dosud nebyli léčeni a v současné době nepotřebují systémovou léčbu, stejně jako pacienti s IBD považovaným za extraskeletální projev axSpA, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.

22. Komorbidity (včetně, ale bez omezení, metabolických, hematologických, ledvinových, jaterních, plicních, neurologických, endokrinních, srdečních, infekčních, gastrointestinálních poruch), včetně poruch probíhajících v době screeningu, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit průběh radiografického axSpA, výsledky hodnocení jeho symptomů nebo vytvořit nepřijatelné riziko pro subjekt ze studijní terapie.
23. Obezita 3. nebo 4. stupně.
24. Známá alergie nebo intolerance na kteroukoli složku testovaného léku, premedikačních léků používaných v této klinické studii.
25. Anamnéza angioedému.
26. Fibromyalgie nebo jiné stavy spojené s chronickou bolestí.
27. Lymfoproliferativní onemocnění nebo malignity s délkou remise kratší než 5 let, s výjimkou vyléčeného bazaliomu a karcinomu děložního čípku in situ.
28. Těhotenství, plánování těhotenství (včetně těhotenství sexuálních partnerek mužských subjektů studie) méně než 8 týdnů po posledním podání testovaného léku/placeba, kojení.
29. Kontraindikace MRI.
30. Současná účast v jiných klinických studiích, stejně jako předchozí účast v jiných klinických studiích méně než 3 měsíce před podpisem ICF, předchozí účast v této studii.

Výjimka: subjekty, které z této studie vypadly při screeningu.