Studie van de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van BCD-180 bij patiënten met axiale spondyloartritis (ELEFTA)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier voor deelname aan het onderzoek.
2. Mannen en vrouwen van 18 tot en met 65 jaar op het moment van ondertekening van het Informed Consent-formulier.
3. Een vastgestelde diagnose van spondylitis ankylopoetica volgens de gewijzigde classificatiecriteria van New York (van der Linden et al. 1984).
4. Sacroiliitis (bilateraal ≥ graad 2 of unilateraal graad 3-4) op basis van centrale beoordeling van röntgenfoto's.
5. Positieve ASAS-criteria voor axiale spondyloartritis (Rudwaleit et al. 2009).
6. Duur van de rugpijn ≥3 maanden en leeftijd waarop de rugpijn begon <45 jaar.
7. Positieve HLA-B27-test.

8. Actieve ziekte bij screening en bij het randomisatiebezoek, op basis van beide volgende criteria:

   • BASDAI ≥4,
   • rugpijn NRS-score ≥4 (BASDAI-vraag 2).
9. CRP-niveau ≥5 mg/ml bij screening.

10. Ten minste één van de volgende criteria, zoals beoordeeld door de onderzoeker:

    1. Onvoldoende respons op NSAID-therapie gedefinieerd als een onvoldoende respons op NSAID-therapie met een therapeutische dosis gedurende ten minste 4 weken, of een onvoldoende respons op therapie met twee NSAID's in de maximaal toegestane dosis met een totale behandelingsduur van ten minste 4 weken;
    2. Contra-indicaties voor NSAID-therapie;
    3. Intolerantie voor meer dan één NSAID.
11. Voor proefpersonen die NSAID's of COX-2-remmers blijven gebruiken: de dosis van het geneesmiddel moet gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan Bezoek 1/Week 0 stabiel zijn.
12. Voor vrouwen: een negatieve zwangerschapstest bij screening (de test wordt niet uitgevoerd bij vrouwen die al minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn).
13. Het vermogen van de proefpersoon, naar de mening van de onderzoeker, om de protocolprocedures te volgen.
14. Bereidheid van proefpersonen en hun seksuele partners in de vruchtbare leeftijd om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de datum van ondertekening van de ICF, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na de laatste toediening van het testgeneesmiddel/placebo. Deze vereiste is niet van toepassing op proefpersonen die operatieve sterilisatie hebben ondergaan en vrouwen die langer dan 2 jaar postmenopauzaal zijn. Betrouwbare anticonceptiemethoden omvatten het gebruik van één barrièremethode in combinatie met een van de volgende bij de vrouwelijke partner: zaaddodende middelen, spiraaltje, orale anticonceptiva.

15. Voor proefpersonen die zwanger kunnen worden (vanaf de ICF-ondertekening, gedurende de hele studie en gedurende 8 weken na de laatste infusie van het testgeneesmiddel/placebo):

    • geen eiceldonatie voor vrouwelijke proefpersonen;
    • geen spermadonatie voor mannelijke proefpersonen.

Uitsluitingscriteria:

1. Totale ankylose van de wervelkolom gedefinieerd door de aanwezigheid van syndesmofyten in ≥3 aangrenzende wervelsegmenten op basis van centrale beoordeling van röntgenfoto's.
2. Leeftijd jonger dan 18 jaar bij aanvang van de ziekte.
3. Weigering om NSAID's te gebruiken voor de behandeling van AS om subjectieve redenen die geen klinische rechtvaardiging hebben.

4. Gebruik van de volgende geneesmiddelen/procedures:

   • op elk moment vóór ondertekening van de ICF: gebruik van monoklonale antilichamen of hun fragmenten voor welke indicatie dan ook;
   • op elk moment vóór ondertekening van de ICF: totale bestraling van het lymfestelsel;
   • op elk moment vóór ondertekening van de ICF: beenmergtransplantatie, inclusief transplantatie van stamcellen en hematopoëtische cellen voor elke indicatie;
   • op elk moment vóór ondertekening van de ICF: splenectomie;
   • binnen 8 weken voor ondertekening ICF: behandeling met immunoglobulinen;
   • binnen 12 maanden voor ondertekening van de ICF: gebruik van immunosuppressiva. Uitzondering: glucocorticoïden. Een proefpersoon die glucocorticoïden krijgt, kan in het onderzoek worden opgenomen op voorwaarde dat de dagelijkse dosis glucocorticoïden ≤10 mg/dag is (berekend op basis van prednisolon) en stabiel was gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het randomisatiebezoek.
   • binnen 4 weken voor ondertekening van de ICF en tijdens de screeningperiode: gebruik van synthetische DMARD's en thiopurines, waaronder, maar niet beperkt tot: 6-mercaptopurine, azathioprine en andere.

   Uitzondering: onderstaande geneesmiddelen als hun dosis stabiel was gedurende 4 weken voor ondertekening van de ICF en tijdens de screeningsperiode:

   • methotrexaat oraal of parenteraal in een dosis van maximaal 25 mg/week, op voorwaarde dat de behandeling ten minste 8 weken vóór ondertekening van de ICF is gestart;

   • 5-aminosalicylzuur en zijn derivaten, inclusief sulfasalazine, in een dosis van niet meer dan 3 g/dag, op voorwaarde dat de behandeling ten minste 8 weken vóór ondertekening van de ICF werd gestart. Patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD) kunnen worden behandeld met topisch 5-aminosalicylzuur in therapeutische doses;

     • intra-articulaire en paraspinale glucocorticoïden binnen 4 weken voorafgaand aan het randomisatiebezoek, intramusculaire glucocorticoïden binnen 2 weken voorafgaand aan het randomisatiebezoek;
     • gebruik van alkylerende middelen op elk moment binnen 12 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de ICF;
     • gebruik van gerichte synthetische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (kinaseremmers) op elk moment vóór ondertekening van de ICF.
5. Vaccinatie met eventuele vaccins binnen 12 weken voorafgaand aan de ondertekening van de ICF.

6. Gedocumenteerde aanwezigheid van een of meer van de volgende aandoeningen binnen 8 weken vóór ondertekening van de ICF en tijdens de screeningperiode: acute anterieure uveïtis, verergerde IBD (aanval van de ziekte van Crohn of verergering (terugval, aanval) van colitis ulcerosa), verergerde psoriasis.

   Verduidelijking: voor proefpersonen met IBD: IBD-therapie moet 8 weken stabiel zijn voorafgaand aan ondertekening van de ICF. Voor personen met psoriasis: lokale producten kunnen worden gebruikt.

7. Een huidige diagnose of een voorgeschiedenis van een ernstige immunodeficiëntie van welke oorsprong dan ook.
8. Een diagnose van HIV-infectie, hepatitis B, hepatitis C, syfilis.

9. De volgende laboratoriumtestresultaten bij screening:

   • Transaminase (ALT en/of AST) activiteit >1,5 ULN;
   • ALP-activiteit >1,5 ULN;
   • WBC-telling <3,0 cellen × 109/L;
   • Aantal neutrofielen <1,5 cellen × 109/L;
   • Aantal lymfocyten <0,8 cel × 109/L;
   • Aantal bloedplaatjes <100 cellen × 109/L;
   • Hemoglobinegehalte <100 g/L;
   • Serumcreatininewaarde >ULN.
10. Een voorgeschiedenis van hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie/auto-immuunthyroïditis en/of abnormaal TSH-niveau bij screening.
11. Actieve of latente tuberculose, inclusief een geschiedenis daarvan.
12. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF of grote operatie gepland voor de periode van deelname aan het onderzoek.
13. Gedocumenteerde diagnose van infectieuze mononucleosis binnen 8 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF en tijdens de screeningperiode, elke actieve infectie of recidiverende infectie binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF en tijdens de screeningperiode, inclusief koorts ≥38 °C bij het randomisatiebezoek; Toelichting: indien een proefpersoon zich tijdens de screening met een acute infectie presenteert, kan de screening in overleg met de opdrachtgever worden verlengd. In dit geval zal de vertegenwoordiger van de sponsor beslissen of het onderwerp kan worden gerandomiseerd. Proefpersonen met een lichaamstemperatuur ≥ 38 °C mogen eenmaal 4 weken na het verdwijnen van de aandoening opnieuw worden gescreend.

14. Een voorgeschiedenis van coronavirusinfectie (positieve PCR-test voor SARC-CoV2-RNA) minder dan 14 weken voor ondertekening van de ICF.

    Toelichting: ook naar onderwerp.

15. Een gedocumenteerde diagnose van een andere chronische infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op infectieuze complicaties kan verhogen.
16. Ernstige infectieziekten (ziekenhuisopname vereist, parenteraal gebruik van antibacteriële, antimycotische of antiprotozoaire geneesmiddelen) binnen 8 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF en tijdens de screeningperiode.
17. Systemische antibacteriële, antimycotische of antiprotozoaire therapie binnen 8 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF en tijdens de screeningsperiode.
18. Epileptische aanvallen, een geschiedenis van aanvallen.
19. Een voorgeschiedenis van of huidige (op het moment van ondertekening van de ICF en tijdens de screeningperiode) significante ongecontroleerde neuropsychiatrische stoornissen, ernstige depressie en/of suïcidepogingen, een risico op suïcide en/of een psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker , kan een buitensporig risico voor de proefpersoon vormen of een impact hebben op het vermogen van de proefpersoon om het protocol te volgen.
20. Bekende (ook uit historische gegevens) alcohol- of drugsverslaving, misbruik van psychoactieve stoffen of drugs, bewijs van alcohol-/drugsafhankelijkheid of huidig ​​misbruik dat naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie is voor AS-therapie of therapietrouw beperkt.

21. De volgende ziekten:

    • bij screening en/of in het verleden en bij het randomisatiebezoek: niet-axSpA inflammatoire gewrichtsziekte (waaronder reumatoïde artritis, jicht, artritis psoriatica, ziekte van Lyme, enz.),
    • bij screening en/of bij het Randomisatiebezoek: reactieve artritis,
    • bij screening en/of in het verleden en bij het Randomisatiebezoek: systemische auto-immuunziekten (waaronder systemische lupus erythematosus, systemische sclerodermie, inflammatoire myopathie, gemengde vormen van inflammatoire bindweefselziekten, overlapsyndroom, enz.).

    Uitzondering: proefpersonen met psoriasis die niet eerder systemische therapie hebben gekregen en momenteel ook niet nodig hebben, evenals patiënten met IBD die worden beschouwd als een extraskeletale manifestatie van axSpA, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als aan alle andere geschiktheidscriteria wordt voldaan.

22. Comorbiditeiten (inclusief, maar niet beperkt tot, metabole, hematologische, renale, hepatische, pulmonale, neurologische, endocriene, cardiale, infectieuze, gastro-intestinale stoornissen), inclusief stoornissen die aan de gang waren op het moment van screening, die naar de mening van de onderzoeker mogelijk het beloop van radiografische axSpA, de resultaten van de beoordeling van de symptomen beïnvloeden of een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon vormen door studietherapie.
23. Graad 3 of 4 obesitas.
24. Bekende allergie of intolerantie voor een bestanddeel van het testgeneesmiddel, premedicatiegeneesmiddelen die in deze klinische studie zijn gebruikt.
25. Een geschiedenis van angio-oedeem.
26. Fibromyalgie of andere aandoeningen die verband houden met chronische pijn.
27. Lymfoproliferatieve ziekten of maligniteiten met een remissieduur van minder dan 5 jaar, met uitzondering van genezen basaalcelcarcinoom en baarmoederhalskanker in situ.
28. Zwangerschap, zwangerschapsplanning (inclusief zwangerschap van vrouwelijke seksuele partners van mannelijke proefpersonen) minder dan 8 weken na de laatste toediening van het testgeneesmiddel/placebo, borstvoeding.
29. Contra-indicaties voor MRI.
30. Gelijktijdige deelname aan andere klinische studies, evenals eerdere deelname aan andere klinische studies minder dan 3 maanden voor ondertekening van de ICF, voorafgaande deelname aan deze studie.

Uitzondering: proefpersonen die uitvielen bij de screening.