Изучение эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики BCD-180 у пациентов с аксиальным спондилоартритом (ELEFTA)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.
2. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет включительно на момент подписания Формы информированного согласия.
3. Установлен диагноз анкилозирующего спондилита по модифицированным критериям Нью-Йоркской классификации (van der Linden et al., 1984).
4. Сакроилеит (двусторонний ≥ 2 степени или односторонний 3-4 степени) на основании центральной рентгенограммы.
5. Положительные критерии ASAS для аксиального спондилоартрита (Rudwaleit et al., 2009).
6. Продолжительность боли в спине ≥3 месяцев и возраст начала боли в спине <45 лет.
7. Положительный тест на HLA-B27.

8. Активное заболевание при скрининге и визите для рандомизации на основании обоих следующих критериев:

   • БАСДАИ ≥4,
   • боль в спине по шкале NRS ≥4 (вопрос BASDAI 2).
9. Уровень СРБ ≥5 мг/мл при скрининге.

10. По крайней мере, один из следующих критериев, оцененных исследователем:

    1. Неадекватный ответ на терапию НПВП, определяемый как недостаточный ответ на терапию НПВП в терапевтической дозе в течение не менее 4 недель, или недостаточный ответ на терапию двумя НПВП в максимально разрешенной дозе при общей продолжительности терапии не менее 4 недель;
    2. Противопоказания к терапии НПВП;
    3. Непереносимость более чем одного НПВП.
11. Для субъектов, продолжающих получать НПВП или ингибиторы ЦОГ-2: доза препарата должна быть стабильной в течение как минимум 14 дней до визита 1/неделя 0.
12. Для женщин: отрицательный тест на беременность при скрининге (тест не проводится у женщин, находящихся в постменопаузе не менее 2 лет или стерильных хирургически).
13. Способность испытуемого, по мнению исследователя, следовать протокольным процедурам.
14. Готовность субъектов и их половых партнеров детородного возраста использовать надежные методы контрацепции с момента подписания МКФ, на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после последнего введения исследуемого препарата/плацебо. Это требование не распространяется на субъектов, перенесших оперативную стерилизацию, и женщин, находящихся в постменопаузе более 2 лет. К надежным методам контрацепции относится использование у партнерши одного барьерного метода в сочетании с одним из следующих: спермициды, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы.

15. Для субъектов детородного возраста (с момента подписания МКФ, на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после последней инфузии исследуемого препарата/плацебо):

    • отсутствие донорства яйцеклеток для субъектов женского пола;
    • нет донорства спермы для мужчин.

Критерий исключения:

1. Тотальный анкилоз позвоночника, определяемый наличием синдесмофитов в ≥3 смежных позвоночных сегментах на основании центральной рентгенограммы.
2. Возраст менее 18 лет на момент начала заболевания.
3. Отказ от приема НПВП для лечения АС по каким-либо субъективным причинам, не имеющим клинического обоснования.

4. Использование следующих лекарств/процедур:

   • в любое время до подписания МКФ: использование любых моноклональных антител или их фрагментов по любому показанию;
   • в любое время до подписания МКФ: тотальное облучение лимфатической системы;
   • в любое время до подписания МКФ: трансплантация костного мозга, в том числе трансплантация стволовых и гемопоэтических клеток по любым показаниям;
   • в любое время до подписания МКФ: спленэктомия;
   • в течение 8 недель до подписания МКФ: лечение иммуноглобулинами;
   • в течение 12 мес до подписания МКФ: применение иммунодепрессантов. Исключение: глюкокортикоиды. Субъект, получающий глюкокортикоиды, может быть включен в исследование при условии, что суточная доза глюкокортикоидов составляет ≤10 мг/сут (в расчете на преднизолон) и была стабильной в течение как минимум 4 недель до визита для рандомизации.
   • в течение 4 недель до подписания МКФ и в период скрининга: применение синтетических БПВП и тиопуринов, включая, но не ограничиваясь: 6-меркаптопурин, азатиоприн и другие.

   Исключение: перечисленные ниже лекарственные средства, если их доза была стабильной в течение 4 недель до подписания МКФ и в период скрининга:

   • метотрексат внутрь или парентерально в дозе, не превышающей 25 мг/нед, при условии, что терапия начата не менее чем за 8 нед до подписания МКФ;

   • 5-аминосалициловая кислота и ее производные, включая сульфасалазин, в дозе не более 3 г/сут при условии, что терапия начата не менее чем за 8 нед до подписания МКФ. Субъектов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) можно лечить местным применением 5-аминосалициловой кислоты в терапевтических дозах;

     • внутрисуставные и параспинальные глюкокортикоиды в течение 4 недель до визита для рандомизации, глюкокортикоиды для внутримышечного введения в течение 2 недель до визита для рандомизации;
     • использование алкилирующих агентов в любое время в течение 12 месяцев до подписания МКФ;
     • применение таргетных синтетических противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь (ингибиторы киназы), в любое время до подписания МКФ.
5. Вакцинация любыми вакцинами в течение 12 недель до подписания МКФ.

6. Документально подтвержденное наличие одного или нескольких из следующих состояний в течение 8 недель до подписания МКФ и в период скрининга: острый передний увеит, обострение ВЗК (приступ болезни Крона или обострение (рецидив, приступ) язвенного колита), обострение псориаза.

   Пояснение: для субъектов с ВЗК: терапия ВЗК должна быть стабильной в течение 8 недель до подписания МКФ. Для субъектов с псориазом: можно использовать продукты для местного применения.

7. Текущий диагноз или история тяжелого иммунодефицита любого происхождения.
8. Диагноз ВИЧ-инфекция, гепатит В, гепатит С, сифилис.

9. Следующие результаты лабораторных исследований при скрининге:

   • активность трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) >1,5 ВГН;
   • активность ЩФ >1,5 ВГН;
   • количество лейкоцитов <3,0 клеток × 109/л;
   • Количество нейтрофилов <1,5 клеток × 109/л;
   • Количество лимфоцитов <0,8 клеток×109/л;
   • Количество тромбоцитов <100 клеток×109/л;
   • Уровень гемоглобина <100 г/л;
   • Уровень креатинина в сыворотке >ВГН.
10. Наличие в анамнезе гипотиреоза/гипертиреоза/аутоиммунного тиреоидита и/или аномального уровня ТТГ при скрининге.
11. Активный или латентный туберкулез, в том числе в анамнезе.
12. Крупная операция в течение 4 недель до подписания МКФ или крупная операция, запланированная на период участия в исследовании.
13. Документально подтвержденный диагноз инфекционного мононуклеоза в течение 8 недель до подписания МКФ и в период скрининга, любая активная инфекция или рецидивирующая инфекция в течение 4 недель до подписания МКФ и в течение периода скрининга, включая лихорадку ≥38 °C во время визита для рандомизации; Пояснение: если во время скрининга у субъекта развилась острая инфекция, скрининг может быть продлен по согласованию со Спонсором. В этом случае представитель Спонсора будет решать, может ли субъект быть рандомизированным. Субъекты с температурой тела ≥38 °C могут пройти повторный скрининг один раз через 4 недели после разрешения состояния.

14. Наличие в анамнезе коронавирусной инфекции (положительный ПЦР-тест на SARC-CoV2-РНК) менее чем за 14 недель до подписания МКФ.

    Уточнение: в том числе по теме.

15. Документально подтвержденный диагноз любой другой хронической инфекции, которая, по мнению исследователя, может повышать риск инфекционных осложнений.
16. Тяжелые инфекционные заболевания (требующие госпитализации, парентерального применения антибактериальных, противогрибковых или противопротозойных препаратов) в течение 8 недель до подписания МКФ и в период скрининга.
17. Системная антибактериальная, противогрибковая или противопротозойная терапия в течение 8 недель до подписания МКФ и в период скрининга.
18. Эпилептические припадки, судороги в анамнезе.
19. Имеющиеся в анамнезе или текущие (на момент подписания МКФ и в период скрининга) выраженные неконтролируемые нервно-психические расстройства, тяжелая депрессия и/или суицидальные попытки, риск суицида и/или любое психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, , может представлять чрезмерный риск для субъекта или влиять на способность субъекта следовать протоколу.
20. Известная (в том числе по анамнезу) алкогольная или наркотическая зависимость, злоупотребление психоактивными веществами или наркотиками, признаки алкогольной/наркотической зависимости или текущего злоупотребления, что, по мнению исследователя, является противопоказанием к терапии АС или ограничивает приверженность лечению.

21. Следующие заболевания:

    • при скрининге и/или в прошлом и на визите для рандомизации: воспалительное заболевание суставов, не связанное с аксСпА (включая ревматоидный артрит, подагру, псориатический артрит, болезнь Лайма и др.),
    • при скрининге и/или визите для рандомизации: реактивный артрит,
    • при скрининге и/или в прошлом и на визите для рандомизации: системные аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, системная склеродермия, воспалительная миопатия, смешанные формы воспалительных заболеваний соединительной ткани, перекрестный синдром и др.).

    Исключение: в исследование могут быть включены субъекты с псориазом, ранее не получавшие и не нуждающиеся в настоящее время в системной терапии, а также пациенты с ВЗК, расцениваемым как внескелетное проявление аксСпА, при соблюдении всех остальных критериев включения.

22. Сопутствующие заболевания (включая, но не ограничиваясь метаболическими, гематологическими, почечными, печеночными, легочными, неврологическими, эндокринными, сердечными, инфекционными, желудочно-кишечными расстройствами), включая нарушения, продолжающиеся на момент скрининга, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на течение рентгенологического аксСпА, результаты оценки его симптомов или создать неприемлемый риск для субъекта от исследуемой терапии.
23. Ожирение 3 или 4 степени.
24. Известная аллергия или непереносимость любого компонента тестируемого препарата, препаратов для премедикации, используемых в данном клиническом исследовании.
25. Ангионевротический отек в анамнезе.
26. Фибромиалгия или другие состояния, связанные с хронической болью.
27. Лимфопролиферативные заболевания или злокачественные новообразования с продолжительностью ремиссии менее 5 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака и рака шейки матки in situ.
28. Беременность, планирование беременности (в том числе беременность половых партнерш мужчин-исследуемых) менее чем через 8 недель после последнего введения исследуемого препарата/плацебо, кормление грудью.
29. Противопоказания к МРТ.
30. Одновременное участие в других клинических исследованиях, а также предшествующее участие в других клинических исследованиях менее чем за 3 месяца до подписания МКФ, предшествующее участие в данном исследовании.

Исключение: субъекты, выбывшие из этого исследования при скрининге.