此页面是自动翻译的，不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

Siremadlin 单独和联合供体淋巴细胞输注在急性髓性白血病异基因干细胞移植后的研究

2025年5月14日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

一项关于 Siremadlin 单一疗法和联合供体淋巴细胞输注作为完全缓解但复发风险高的急性髓系白血病异基因干细胞移植后患者治疗的 Ib/II 期开放标签研究。

本研究的目的是确认安全剂量和时间表以及单独使用 siremadlin 以及与供体淋巴细胞输注 (DLI) 联合使用的初步疗效，用于接受同种异体干细胞移植后处于缓解期的成年 AML 参与者（allo -SCT），但基于移植前风险因素的存在，复发风险很高。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项 Ib/II 期、单臂、开放标签、多中心研究，将 siremadlin 作为单一疗法并与 DLI 联合，研究对象为完全缓解 (CR) 或 CR 且计数不完全恢复 (CRi) 的 AML 成年参与者allo-SCT 后，但基于移植前风险因素的存在，复发风险很高。

该研究的主要目的是确定 siremadlin 单一疗法和与 DLI 联合疗法的安全剂量和时间表。 该研究还旨在评估预防血液学复发的初步疗效。

该研究将招募大约 38 名参与者，并将首先确认 siremadlin 单一疗法的剂量（第 1 部分）以确定 siremadlin 推荐剂量，然后是 siremadlin/DLI 的治疗策略（第 2 部分）。

在第 1 部分中，大约 12 名参与者将被纳入 2 个队列（在 28 天治疗周期的第 1-5 天开始剂量为 30 mg/天，剂量水平 +1 为 40 mg/天，剂量水平为 -1 为 20 mg /天），参与者将接受最多 24 个周期的治疗。 在第 2 部分中，参与者将遵循治疗策略，其中包含三个连续阶段，总共最多 24 个周期：

  • 在第 1 部分中确定的推荐剂量下使用 siremadlin 单一疗法的启动阶段（至少 2 个周期）。 不符合 siremadlin/DLI 联合阶段资格的参与者可以继续 siremadlin 单一疗法的启动阶段。
  • siremadlin 联合 DLI (siremadlin/DLI) 的联合阶段适用于有资格接受 DLI 的参与者（最多总共 3 个联合周期）。
  • siremadlin 单一疗法的维持阶段。

第 2 部分的注册将在获得卫生当局的适用批准后开始。

在第 2 部分中对符合条件的参与者进行 DLI 管理的决定将由治疗研究者根据实践标准/机构指南自行决定。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

8

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Augsburg、德国、86179
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg、德国、79106
        • Novartis Investigative Site
  • 意大利
    • BG
      • Bergamo、BG、意大利、24127
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna、BO、意大利、40138
        • Novartis Investigative Site
  • 西班牙
      • Valencia、西班牙、46026
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Sevilla、Andalucia、西班牙、41013
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 诊断为 AML、接受过一次异基因 SCT 治疗 AML 并且目前在异基因 SCT 后≥第 60 天但不迟于第 120 天（≤第 120 天）的参与者。

  • Pre-allo-SCT - 参与者必须具有以下任何使他们处于复发高风险的风险因素：

    • 同种异体干细胞移植前第一次 CR (CR1) 中的 AML 具有以下情况之一：

  • 根据 2017 年 ELN 风险分层的不利风险遗传异常。 诊断时患有 TP53 突变型 AML 的患者如果符合资格标准，则符合资格。
  • 治疗相关的 AML (t-AML)。

  • 继发性 AML (sAML) [AML 继发于先前的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或继发于骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的 AML]。

    • 在allo-SCT 之前，AML 在第二个或更大的CR (≥CR2) 中。

  • Allo-SCT必须具有以下特征：

    • 未经处理/充满 T 细胞的骨髓或外周血干细胞作为移植物来源。
    • 匹配的相关（家庭）供体 (MFD) 或匹配的无关供体 (MUD)：供体和受体的人类白细胞抗原 (HLA) 匹配应至少有 8/8 抗原或等位基因匹配 HLA-A、-B、- C, -DRB1 位点。
    • 允许任何调理方案强度，允许使用抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 或阿仑单抗或移植后环磷酰胺作为调理的一部分。
  • 供体淋巴细胞被收集、冷冻保存并可用于输注 (DLI)，或者获取供体淋巴细胞用于 DLI 是可行的（仅适用于第 2 部分）
  • allo-SCT 后，参与者必须达到 CR 或 CRi，且目前没有血液学复发的证据
  • 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2。
  • 实验室检查结果表明足够的肝肾功能实验室检查结果
  • 植入充分的证据：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0x109/L，血小板 (PLT) ≥ 75x109/L，血红蛋白 (Hgb) ≥ 8 g/dL（研究治疗开始前 14 天内）

排除标准：

  • 之前接触过 MDM 抑制剂
  • 任何级别的活动性急性 GvHD (aGvHD)（根据 Harris 等人 2016 年）和/或任何级别的活动性慢性 GvHD (cGvHD)（根据 NIH 标准（Jagasia 等人 2015 年））需要在研究治疗开始时进行全身治疗
  • III 级或 IV 级 aGvHD 的既往史和/或中度或重度 cGvHD 的既往史。 如果 GvHD 在开始研究治疗前至少 4 周解决为 0 级，则允许有较低级别的 GvHD 病史。
  • 来自 MUD 的 allo-SCT 接受者，在 HLA-A、-B、-C、-DRB1 位点具有≥1 个抗原或等位基因错配（HLA 匹配 < 8/8 抗原）
  • 来自半相合家庭供体的allo-SCT的接受者；和脐带血移植的接受者作为移植物来源
  • 在allo-SCT（包括DLI）后的任何时间给予先前的全身性AML定向治疗
  • 既往全身性癌症导向治疗或研究方式 ≤ 5 个半衰期或开始研究前 4 周，以较长者为准
  • 可能会阻止口服西瑞马林摄入和吸收的胃肠道疾病（例如，腹泻、无法控制的恶心/呕吐、胃肠道出血等）。
  • 任何并发的严重和/或活动性不受控制的细菌、病毒或真菌感染，需要肠外抗菌、抗病毒或抗真菌治疗。 允许预防性使用抗菌药物（口服或肠胃外）。
  • 在开始研究治疗前 14 天内需要使用中度或强 CYP3A 诱导剂治疗，或预计在整个研究期间接受中度或强 CYP3A 诱导剂的参与者
  • 具有临床意义的心脏或心脏复极化异常

其他协议定义的包含/排除标准可能适用。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：西雷玛德林 (HDM201)
患有 AML 异基因干细胞移植 (allo-SCT) 后的参与者在第 1 部分中接受了西瑞马林单药治疗，并在第 2 部分中接受了西瑞马林单药治疗以及与供体淋巴细胞输注的联合治疗。
药品：西雷马德林
西瑞玛林在 28 天治疗周期的第 1-5 天以 30 mg/天的起始剂量给药（第 1 部分）。
其他名称：
  • 高清DM201

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 部分中 Siremadlin 单药治疗的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率（Siremadlin 单药治疗的剂量确认）
大体时间：从周期 1 第 1 天 (C1D1) 到周期 1 结束（周期 = 28 天）
确定西瑞玛林单药治疗的剂量和时间表，使其可耐受且无不可接受的毒性，如第 1 部分第一个治疗周期期间 DLT 的发生率所定义。“剂量限制性毒性 (DLT) 被定义为不良事件或实验室异常经研究者评估，该值至少可能与研究治疗（西瑞玛林单药治疗和/或西瑞玛林联合供体淋巴细胞输注 (DLI)）相关，并且作为不相关DLT 观察期间发生的且符合方案的严重性标准的疾病、疾病进展、并发疾病或伴随药物。
从周期 1 第 1 天 (C1D1) 到周期 1 结束（周期 = 28 天）
西瑞玛林联合供体淋巴细胞输注 (DLI) 的剂量限制毒性 (DLT) 时间，第 2 部分
大体时间：从组合第 1 周期的第 1 天到组合阶段最后一个周期的第 42 天（西瑞玛林/DLI 组合最多 3 个周期）。周期持续时间：42天
确定西瑞玛林与 DLI 组合的剂量和时间表，其可耐受且无不可接受的毒性（西瑞玛林推荐组合剂量），定义为从组合阶段开始到整个组合阶段观察到的第一次 DLT 的时间。
从组合第 1 周期的第 1 天到组合阶段最后一个周期的第 42 天（西瑞玛林/DLI 组合最多 3 个周期）。周期持续时间：42天
存活并保持完全缓解 (CR) 或完全缓解但血液学不完全恢复 (CRi) 且没有血液学复发证据的参与者的百分比（第 2 部分）
大体时间：研究治疗策略开始后超过 6 个月（第 2 部分 - 西瑞玛林/DLI 治疗策略）
这涉及评估西瑞玛林（作为单一疗法，启动和/或维持，联合或不联合西瑞玛林与 DLI）预防血液学复发的初步疗效。
研究治疗策略开始后超过 6 个月（第 2 部分 - 西瑞玛林/DLI 治疗策略）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
存活且维持 CR 或 CRi 且无血液学复发证据的参与者（第 1 部分 - 按第 2 部分的推荐剂量进行西瑞玛林单药治疗）
大体时间：西瑞玛林单药治疗开始后超过 6 个月（第 1 部分）
这涉及评估第 2 部分推荐剂量的西瑞玛林单一疗法预防血液学复发的初步疗效
西瑞玛林单药治疗开始后超过 6 个月（第 1 部分）
从研究治疗开始到首次记录的血液学复发或因任何原因死亡的日期（以先发生者为准）的时间
大体时间：从研究治疗开始到最后一位患者首次治疗后长达 36 个月
第 2 部分中的无复发生存期 (RFS) 评估
从研究治疗开始到最后一位患者首次治疗后长达 36 个月
研究治疗开始后 1 年和 2 年 AML 复发的累积发生率
大体时间：研究治疗开始后 1 年和 2 年
第 1 部分和第 2 部分中研究治疗开始后一年和两年的急性髓系白血病 (AML) 复发累积发生率。累积复发发生率 (CIR) 定义为从研究治疗开始到首次治疗日期的时间有记录的血液学复发。 将在第 2 部分中以西雷玛林推荐剂量 (RD) 启动启动阶段的 FAS 人群和第 1 部分中 RD 的参与者中分析 CIR。
研究治疗开始后 1 年和 2 年
从研究治疗开始到因任何原因死亡之日的时间
大体时间：从研究治疗开始到最后一位患者首次治疗后长达 36 个月
第 2 部分中的总生存期 (OS) 评估
从研究治疗开始到最后一位患者首次治疗后长达 36 个月
移植物抗宿主病 (GvHD) 的发生率
大体时间：从研究治疗开始到大约。 8个月
第 1 部分中 III 级或 IV 级急性 GvHD 以及中度至重度慢性 GvHD 的发生率。 第 2 部分从未开始。
从研究治疗开始到大约。 8个月
由于 GvHD 或其他不良事件而永久停止研究治疗的参与者的百分比
大体时间：从研究治疗开始到大约。 8个月
第 1 部分中因 GvHD 或其他不良事件而永久停止研究治疗的参与者的百分比。 由于第二部分尚未开始，因此第二部分中没有可供分析的参与者。
从研究治疗开始到大约。 8个月
从研究治疗开始到首次记录发生或治疗恶化的时间 出现 III 级或 IV 级急性 GvHD，或需要开始全身免疫抑制治疗的慢性 GvHD
大体时间：从治疗开始到大约。 8个月
第 1 部分和第 2 部分中的无 GvHD/无复发生存期 (GRPF) 评估。根据研究方案，计划仅使用 Kaplan-Meier 方法对第 1 部分中接受西瑞玛林治疗的参与者进行事件发生时间终点分析按照第 2 部分的推荐剂量。
从治疗开始到大约。 8个月
Siremadlin 的药代动力学 (PK) 特征 AUC
大体时间：服药后 0 至 8 小时的 AUC，第 1 部分中的 AUC0-8 小时（周期 1 第 1 天，周期 1 第 5 天）[单药治疗每个周期为 28 天]

AUC 是第 1 部分中浓度与时间曲线下的面积，基于血浆浓度。 由于招募停止，第 2 部分没有开放招募，因此没有分析数据。

AUClast：从零时间到最后一个可量化浓度点 (Tlast) 的 AUC（质量 x 时间 x 体积-1）。

AUC0-t：从零时间到指定时间点的浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积。
服药后 0 至 8 小时的 AUC，第 1 部分中的 AUC0-8 小时（周期 1 第 1 天，周期 1 第 5 天）[单药治疗每个周期为 28 天]
Siremadlin 的 PK 特征 Cmax
大体时间：第 1 部分中给药后 0 至 24 小时（第 1 周期第 1 天）、给药后 0 至 8 小时（第 1 周期第 5 天）[单药治疗每个周期为 28 天]
第 1 部分中给药后观察到的最大（峰值）血浆药物浓度（质量 x 体积^-1）。 由于招募停止，第 2 部分没有开放招募，因此没有分析数据。
第 1 部分中给药后 0 至 24 小时（第 1 周期第 1 天）、给药后 0 至 8 小时（第 1 周期第 5 天）[单药治疗每个周期为 28 天]
Siremadlin 的 PK 特性 Tmax
大体时间：第 1 部分中给药后 0 至 24 小时（第 1 周期第 1 天）、给药后 0 至 8 小时（第 1 周期第 5 天）[单药治疗每个周期为 28 天]
第1部分中给药后达到最大（峰值）血浆药物浓度的时间（时间）。 由于招募停止，第 2 部分没有开放招募，因此没有分析数据。
第 1 部分中给药后 0 至 24 小时（第 1 周期第 1 天）、给药后 0 至 8 小时（第 1 周期第 5 天）[单药治疗每个周期为 28 天]
Siremadlin 的 PK 特征曲线
大体时间：第 1 部分中的周期 1 第 1 天、周期 1 第 5 天； 【每个周期28天】
给药间隔开始前或结束时的浓度；对应于第 1 部分和第 2 部分中的给药前浓度。第 2 部分从未开始。
第 1 部分中的周期 1 第 1 天、周期 1 第 5 天； 【每个周期28天】

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

调查人员

  • 研究主任：Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年2月23日

初级完成 (实际的)

2023年10月26日

研究完成 (实际的)

2023年10月26日

研究注册日期

首次提交

2022年6月28日

首先提交符合 QC 标准的

2022年7月6日

首次发布 (实际的)

2022年7月7日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年5月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年5月14日

最后验证

2025年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CHDM201K12201
  • 2021-003596-34 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 提供的所有数据均已匿名，以根据适用法律法规尊重参与试验患者的隐私。 该试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

订阅