Um estudo de Siremadlin sozinho e em combinação com infusão de linfócitos de doadores em leucemia mielóide aguda pós-transplante de células-tronco alogênicas

Critério de inclusão:

• Participantes com diagnóstico de AML, que foram submetidos a um alo-SCT para tratar AML e estão atualmente no ≥ Dia 60, mas não depois do Dia 120 (≤ Dia 120) após o alo-SCT.

• Pré-allo-SCT - Os participantes devem ter algum dos seguintes fatores de risco que os colocam em alto risco de recaída:

  • AML no primeiro CR (CR1) antes do allo-SCT com um dos seguintes:

• Anomalias genéticas de risco adverso por estratificação de risco de ELN de 2017. Os pacientes com LMA mutante TP53 no momento do diagnóstico são elegíveis se atenderem aos critérios de elegibilidade.
• LMA relacionada à terapia (t-AML).

• LMA secundária (sAML) [AML secundária à síndrome mielodisplásica (SMD) antecedente ou LMA secundária à neoplasia mieloproliferativa (MPN)].

  • AML no segundo ou maior CR (≥CR2) antes do alo-SCT.

• O Allo-SCT deve ter as seguintes características:

  • Medula óssea não manipulada/repleta de células T ou células-tronco do sangue periférico como fonte de enxerto.
  • Doador (família) compatível (MFD) ou doador não aparentado compatível (MUD): A correspondência do antígeno leucocitário humano (HLA) do doador e do receptor deve ser de no mínimo 8/8 antígenos ou alelos correspondentes em HLA-A, -B, - C, -DRB1 loci.
  • Qualquer intensidade de regime de condicionamento é permitida, o uso de globulina antitimócito (ATG) ou alentuzumabe ou ciclofosfamida pós-transplante como parte do condicionamento é permitido.
• Linfócitos de doadores são coletados, criopreservados e disponibilizados para infusão (DLI), ou a obtenção de linfócitos de doadores para DLI é viável (aplicável apenas para a parte 2)
• Após o alo-SCT, os participantes devem ter alcançado CR ou CRi sem evidência atual de recidiva hematológica
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
• Resultados de exames laboratoriais indicando resultados adequados de exames laboratoriais de função hepática e renal
• Evidência de enxerto adequado: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0x109/L, Plaquetas (PLT) ≥ 75x109/L, Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

Critério de exclusão:

• Exposição prévia ao inibidor de MDM
• GvHD aguda ativa (aGvHD) de qualquer grau (de acordo com Harris et al 2016) e/ou GvHD crônica ativa (cGvHD ) de qualquer grau (de acordo com os critérios do NIH (Jagasia et al 2015)) que requerem terapia sistêmica no momento do início do tratamento do estudo
• Histórico de aGvHD grau III ou IV e/ou histórico de cGvHD moderado ou grave. Histórico de graus inferiores de GvHD é permitido se GvHD for resolvido para grau 0 por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Receptor de alo-SCT de MUD com ≥1 antígeno ou incompatibilidade de alelo no locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 (correspondência de HLA <8/8 antígenos)
• Receptor de alo-SCT de um doador familiar haploidêntico; e receptores de transplante de sangue do cordão umbilical como fonte de enxerto
• Tratamentos sistêmicos anteriores dirigidos à LMA administrados a qualquer momento após alo-SCT (incluindo DLI)
• Tratamentos anteriores direcionados ao câncer sistêmico ou modalidades de investigação ≤ 5 meias-vidas ou 4 semanas antes do início do estudo, o que for mais longo
• Distúrbios gastrointestinais que podem impedir a ingestão e absorção de siremadlin oral (por exemplo, diarreia, náusea/vômito descontrolado, sangramento gastrointestinal, etc.).
• Qualquer infecção bacteriana, viral ou fúngica grave e/ou ativa concomitante que requeira terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica parenteral. O uso profilático de antimicrobianos (oral ou parenteral) é permitido.
• Participantes que necessitam de tratamento com indutores moderados ou fortes de CYP3A dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, ou devem receber indutores moderados ou fortes de CYP3A durante todo o estudo
• Anormalidade da repolarização cardíaca ou cardíaca, clinicamente significativa

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.