En undersøgelse af Siremadlin alene og i kombination med donorlymfocytinfusion ved akut myeloid leukæmi post-allogen stamcelletransplantation

Inklusionskriterier:

• Deltagere med AML-diagnose, som har gennemgået én allo-SCT for at behandle AML og i øjeblikket er på ≥ dag 60, men ikke senere end dag 120 (≤ dag 120) efter allo-SCT.

• Pre-allo-SCT - Deltagere skal have en af ​​følgende risikofaktorer, der sætter dem i høj risiko for tilbagefald:

  • AML i første CR (CR1) før allo-SCT med en af ​​følgende:

• Uønskede risiko genetiske abnormiteter pr. 2017 ELN-risikostratificering. Patienter med TP53 mutant AML ved diagnose er kvalificerede, hvis de opfylder berettigelseskriterierne.
• Terapi-relateret AML (t-AML).

• Sekundær AML (sAML) [AML sekundært til antecedent myelodysplastisk syndrom (MDS) eller AML sekundært til myeloproliferativ neoplasma (MPN)].

  • AML i anden eller højere CR (≥CR2) før allo-SCT.

• Allo-SCT skal have følgende egenskaber:

  • Umanipulerede/T-cellefyldte knoglemarv eller perifere blodstamceller som transplantatkilde.
  • Matchet relateret (familie) donor (MFD) eller matchet ikke-relateret donor (MUD): Matchning af humant leukocytantigen (HLA) af donor og modtager skal være mindst 8/8 antigen eller allel matchet ved HLA-A, -B, - C, -DRB1 loci.
  • Enhver konditioneringsregimens intensitet er tilladt, brug af anti-thymocytglobulin (ATG) eller alemtuzumab eller post-transplantation cyclophosphamid som en del af konditionering er tilladt.
• Donorlymfocytter opsamles, kryokonserveres og er tilgængelige for infusion (DLI), eller det er muligt at opnå donorlymfocytter til DLI (gælder kun for del 2)
• Post-allo-SCT skal deltagerne have opnået CR eller CRi uden aktuelt bevis for hæmatologisk tilbagefald
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2.
• Laboratorietestresultater, der indikerer tilstrækkelige laboratorietestresultater for lever og nyrefunktion
• Bevis for tilstrækkelig engraftment: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0x109/L, Blodplader (PLT) ≥ 75x109/L, Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL (inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for MDM-hæmmer
• Aktiv akut GvHD (aGvHD) af en hvilken som helst grad (ifølge Harris et al 2016) og/eller aktiv kronisk GvHD (cGvHD ) af en hvilken som helst grad (i henhold til NIH-kriterier (Jagasia et al 2015)), der kræver systemisk terapi på tidspunktet for undersøgelsens behandlingsstart
• Tidligere historie med grad III eller IV aGvHD og/eller tidligere historie med moderat eller svær cGvHD. Anamnese med lavere grader af GvHD er tilladt, hvis GvHD gik op til grad 0 i mindst 4 uger før start af studiebehandling.
• Modtager af allo-SCT fra MUD med ≥1 antigen eller allel mismatch ved HLA-A, -B, -C, -DRB1 locus (HLA matchende < 8/8 antigener)
• Modtager af allo-SCT fra en haploidentisk familiedonor; og modtagere af navlestrengsblodtransplantation som en graftkilde
• Tidligere systemiske AML-rettede behandlinger givet til enhver tid efter allo-SCT (inklusive DLI)
• Tidligere systemiske cancer-rettede behandlinger eller undersøgelsesmodaliteter ≤ 5 halveringstider eller 4 uger før start af undersøgelsen, alt efter hvad der er længst
• GI-forstyrrelser, der kan forhindre indtagelse og absorption af oral siremadlin (f.eks. diarré, ukontrolleret kvalme/opkastning, GI-blødning osv.).
• Enhver samtidig alvorlig og/eller aktiv ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver parenteral antibakteriel, antiviral eller antifungal behandling. Profylaktisk antimikrobiel anvendelse (oral eller parenteral) er tilladt.
• Deltagere, der har behov for behandling med moderate eller stærke CYP3A-inducere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som forventes at modtage moderate eller stærke CYP3A-inducere under hele undersøgelsen
• Hjerte- eller hjerterepolariseringsabnormitet, som er klinisk signifikant

Andre protokoldefinerede inklusions-/udelukkelseskriterier kan være gældende.