Un estudio de siremadlina sola y en combinación con infusión de linfocitos de donantes en la leucemia mieloide aguda posterior al trasplante alogénico de células madre
14 de mayo de 2025 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals
Estudio abierto de fase Ib/II de monoterapia con siremadlina y en combinación con infusión de linfocitos de donantes como tratamiento para pacientes con leucemia mieloide aguda después de un trasplante alogénico de células madre que están en remisión completa pero con alto riesgo de recaída.
El propósito de este estudio es confirmar una dosis y un programa seguros, así como la eficacia preliminar de la siremadlina sola y en combinación con la infusión de linfocitos del donante (DLI), en participantes adultos con AML que están en remisión después de un alotrasplante de células madre (alotransplante de células madre). -SCT), pero tienen un alto riesgo de recaída en función de la presencia de factores de riesgo previos al trasplante.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de Fase Ib/II, de un solo brazo, abierto, multicéntrico de siremadlin como monoterapia y en combinación con DLI, en participantes adultos con AML que están en remisión completa (CR) o RC con recuperación incompleta del recuento (CRi) después de alo-SCT pero tienen un alto riesgo de recaída en función de la presencia de factores de riesgo previos al trasplante.
El objetivo principal del estudio es confirmar la dosis segura y el programa de siremadlin en monoterapia y en combinación con DLI. El estudio también está diseñado para evaluar la eficacia preliminar en la prevención de la recaída hematológica.
El estudio inscribirá aproximadamente a 38 participantes y comenzará con una confirmación de la dosis de monoterapia con siremadlin (Parte 1) para determinar la dosis recomendada de siremadlin, seguida de una estrategia de tratamiento de siremadlin/DLI (Parte 2).
En la parte 1, se inscribirán aproximadamente 12 participantes en 2 cohortes (dosis inicial de 30 mg/día en los días 1 a 5 de un ciclo de tratamiento de 28 días, nivel de dosis +1 a 40 mg/día y nivel de dosis -1 a 20 mg /día) y los participantes serán tratados durante un máximo de 24 ciclos. En la parte 2, los participantes seguirán una estrategia de tratamiento, que contiene tres fases consecutivas para un máximo de 24 ciclos en total:
- Una fase de preparación con monoterapia con siremadlin a la dosis recomendada determinada en la Parte 1 (durante al menos 2 ciclos). Los participantes que no sean elegibles para la fase de combinación de siremadlin/DLI pueden continuar con la fase de preparación con la monoterapia con siremadlin.
- Una fase de combinación de siremadlin en combinación con DLI (siremadlin/DLI) para participantes que son elegibles para recibir DLI (hasta un total de 3 ciclos de combinación).
- Una fase de mantenimiento con siremadlin en monoterapia.
La inscripción en la parte 2 comenzará después de obtener la aprobación de la Autoridad de Salud según corresponda.
La decisión de la administración de DLI en la parte 2 en participantes elegibles para la combinación quedará a discreción del investigador tratante según el estándar de práctica/directrices institucionales.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Augsburg, Alemania, 86179
- Novartis Investigative Site
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Freiburg, Alemania, 79106
- Novartis Investigative Site
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Valencia, España, 46026
- Novartis Investigative Site
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Andalucia
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Sevilla, Andalucia, España, 41013
- Novartis Investigative Site
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BG
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Bergamo, BG, Italia, 24127
- Novartis Investigative Site
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BO
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Bologna, BO, Italia, 40138
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Participantes con diagnóstico de AML, que se sometieron a un alo-SCT para tratar la AML y actualmente están en ≥ Día 60 pero a más tardar en el Día 120 (≤ Día 120) posterior al alo-SCT.
Pre-alo-SCT: los participantes deben tener cualquiera de los siguientes factores de riesgo que los pongan en alto riesgo de recaída:
• AML en la primera CR (CR1) antes de allo-SCT con uno de los siguientes:
- Anomalías genéticas de riesgo adverso según estratificación de riesgo ELN 2017. Los pacientes con LMA mutante en TP53 en el momento del diagnóstico son elegibles si cumplen con los criterios de elegibilidad.
- AML relacionada con la terapia (t-AML).
AML secundaria (sAML) [AML secundaria a antecedentes de síndrome mielodisplásico (MDS) o AML secundaria a neoplasia mieloproliferativa (MPN)].
• AML en segunda RC o mayor (≥CR2) antes de alo-SCT.
Allo-SCT debe tener las siguientes características:
- Médula ósea no manipulada/repleta de células T o células madre de sangre periférica como fuente de injerto.
- Donante (familiar) compatible (MFD) o donante no relacionado compatible (MUD): la compatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA) del donante y el receptor debe tener un mínimo de 8/8 de antígeno o alelo compatible en HLA-A, -B, - C, locus -DRB1.
- Se permite cualquier intensidad del régimen de acondicionamiento, se permite el uso de globulina antitimocito (ATG) o alemtuzumab o ciclofosfamida postrasplante como parte del acondicionamiento.
- Los linfocitos del donante se recolectan, se crioconservan y están disponibles para infusión (DLI), o es factible obtener linfocitos del donante para DLI (aplicable solo para la parte 2)
- Post-alo-SCT, los participantes deben haber logrado RC o CRi sin evidencia actual de recaída hematológica
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.
- Resultados de las pruebas de laboratorio que indiquen una función hepática y renal adecuada Resultados de las pruebas de laboratorio
- Evidencia de injerto adecuado: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0x109/L, plaquetas (PLT) ≥ 75x109/L, hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
Criterio de exclusión:
- Exposición previa al inhibidor de MDM
- EICH aguda activa (aGvHD) de cualquier grado (según Harris et al 2016) y/o EICH crónica activa (cGvHD) de cualquier grado (según los criterios NIH (Jagasia et al 2015)) que requieren terapia sistémica en el momento del inicio del tratamiento del estudio
- Antecedentes de aGvHD de grado III o IV y/o antecedentes de cGvHD moderado o grave. Se permiten antecedentes de grados más bajos de EICH si la EICH se resolvió a grado 0 durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
- Receptor de alo-SCT de MUD con ≥1 antígeno o alelo incompatible en el locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 (coincidencia HLA < 8/8 antígenos)
- Receptor de alo-SCT de un donante familiar haploidéntico; y receptores de trasplante de sangre de cordón umbilical como fuente de injerto
- Tratamientos sistémicos previos dirigidos a AML administrados en cualquier momento después de alo-SCT (incluido DLI)
- Tratamientos previos dirigidos contra el cáncer sistémico o modalidades de investigación ≤ 5 vidas medias o 4 semanas antes de comenzar el estudio, lo que sea más largo
- Trastornos GI que pueden impedir la ingesta y absorción de siremadlin oral (p. ej., diarrea, náuseas/vómitos no controlados, sangrado gastrointestinal, etc.).
- Cualquier infección bacteriana, viral o fúngica no controlada grave y/o activa que requiera tratamiento parenteral antibacteriano, antiviral o antifúngico. Se permite el uso profiláctico de antimicrobianos (orales o parenterales).
- Participantes que requieren tratamiento con inductores de CYP3A moderados o potentes en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que se espera que reciban inductores de CYP3A moderados o potentes durante todo el estudio
- Anormalidad cardiaca o de repolarización cardiaca, que son clínicamente significativas
Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Siremadlin (HDM201)
Los participantes con leucemia mieloide aguda posterior a un alotrasplante de células madre (alo-SCT) recibieron siremadlina en monoterapia en la parte 1 y debían haber recibido siremadlina en monoterapia, así como en combinación con una infusión de linfocitos de un donante en la parte 2.
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Siremadlin se administró a una dosis inicial de 30 mg/día los días 1 a 5 de un ciclo de tratamiento de 28 días (Parte 1).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) con siremadlin en monoterapia en la parte 1 (confirmación de dosis con siremadlin en monoterapia)
Periodo de tiempo: desde el ciclo 1 día 1 (C1D1) hasta el final del ciclo 1 (ciclo = 28 días)
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Determinar la dosis y el cronograma de monoterapia con siremadlin que sean tolerables sin toxicidades inaceptables según lo definido por la incidencia de DLT durante el primer ciclo de tratamiento en la parte 1. 'Una toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como un evento adverso o resultados anormales de laboratorio. valor evaluado, por el investigador, como al menos posiblemente relacionado con el tratamiento del estudio (monoterapia con siremadlin y/o siremadlin en combinación con infusión de linfocitos de donante (DLI)), y como no relacionado con enfermedad, progresión de la enfermedad, enfermedad intercurrente o medicamentos concomitantes, que ocurre durante el período de observación DLT y cumple con los criterios de gravedad según el protocolo.
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desde el ciclo 1 día 1 (C1D1) hasta el final del ciclo 1 (ciclo = 28 días)
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Tiempo hasta la toxicidad limitante de la dosis (DLT) con Siremadlin en combinación con infusión de linfocitos de donante (DLI), en la parte 2
Periodo de tiempo: Desde el día 1 del ciclo 1 de combinación hasta el día 42 del último ciclo de la fase de combinación (hasta 3 ciclos de combinación siremadlin/DLI). Duración del ciclo: 42 días
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Determinar la dosis y el cronograma de siremadlin en combinación con DLI que sean tolerables sin toxicidades inaceptables (dosis recomendada de siremadlin para combinación), definida como el tiempo desde el inicio de la fase de combinación hasta la primera DLT observada durante toda la fase de combinación.
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Desde el día 1 del ciclo 1 de combinación hasta el día 42 del último ciclo de la fase de combinación (hasta 3 ciclos de combinación siremadlin/DLI). Duración del ciclo: 42 días
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Porcentaje de participantes que están vivos y mantuvieron una remisión completa (CR) o una respuesta completa con recuperación hematológica incompleta (CRi) sin evidencia de recaída hematológica (Parte 2)
Periodo de tiempo: Más de 6 meses desde el inicio de la estrategia de tratamiento del estudio (parte 2: estrategia de tratamiento con siremadlin/DLI)
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Esto implica evaluar la eficacia preliminar de siremadlin (como monoterapia, en preparación y/o mantenimiento, con o sin siremadlin en combinación con DLI) en la prevención de la recaída hematológica.
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Más de 6 meses desde el inicio de la estrategia de tratamiento del estudio (parte 2: estrategia de tratamiento con siremadlin/DLI)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Participantes que están vivos y mantienen RC o RCi sin evidencia de recaída hematológica (Parte 1: monoterapia con Siremadlin en la dosis recomendada para la Parte 2)
Periodo de tiempo: Más de 6 meses desde el inicio de la monoterapia con siremadlin (parte 1)
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Se trata de evaluar la eficacia preliminar de la monoterapia con siremadlina a la dosis recomendada para la parte 2 en la prevención de la recaída hematológica.
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Más de 6 meses desde el inicio de la monoterapia con siremadlin (parte 1)
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Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera recaída hematológica documentada o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 36 meses desde el primer tratamiento del último paciente
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Evaluación de la supervivencia libre de recaídas (SLR) en la parte 2
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Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 36 meses desde el primer tratamiento del último paciente
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Incidencia acumulada de recaída de leucemia mieloide aguda 1 año y 2 años después del inicio del tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: 1 año y 2 años después del inicio del tratamiento del estudio.
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Incidencia acumulada de recaída de la leucemia mieloide aguda (LMA) al año y 2 años después del inicio del tratamiento del estudio en las partes 1 y 2. La incidencia acumulada de recaída (CIR) se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera recaída hematológica documentada.
La CIR se analizaría en la población con SAF que inició la fase de preparación con la dosis recomendada (RD) de siremadlin en la Parte 2 y en los participantes en la RD en la Parte 1.
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1 año y 2 años después del inicio del tratamiento del estudio.
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Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de muerte por cualquier causa
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 36 meses desde el primer tratamiento del último paciente
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Evaluación de la supervivencia general (SG) en la parte 2
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Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 36 meses desde el primer tratamiento del último paciente
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Incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta aprox. 8 meses
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Incidencia de EICH aguda de grado III o IV y EICH crónica de moderada a grave en la parte 1.
La parte 2 nunca comenzó.
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Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta aprox. 8 meses
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Porcentaje de participantes con interrupción permanente del tratamiento del estudio debido a GvHD u otros eventos adversos
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta aprox. 8 meses
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Porcentaje de participantes con interrupción permanente del tratamiento del estudio debido a GvHD u otros eventos adversos en la parte 1.
Como la parte 2 no se inició, no hubo participantes para analizar en la parte 2.
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Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta aprox. 8 meses
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Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera aparición documentada o empeoramiento del tratamiento EICH aguda emergente de grado III o IV, o EICH crónica que requiere el inicio de un tratamiento inmunosupresor sistémico
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta aprox. 8 meses
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Evaluación de la supervivencia libre de GvHD/libre de recaídas (GRPF) en las Partes 1 y 2. De acuerdo con el protocolo del estudio, se planeó analizar los criterios de valoración del tiempo hasta el evento en la Parte 1 utilizando el método de Kaplan-Meier solo para los participantes que recibieron siremadlin. en la dosis recomendada para la Parte 2.
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Desde el inicio del tratamiento hasta aprox. 8 meses
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Característica farmacocinética (PK) AUC de Siremadlin
Periodo de tiempo: AUC desde el momento 0 hasta las 8 horas después de la dosis, AUC0-8 horas (Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 5) en la parte 1 [cada ciclo es de 28 días para monoterapia]
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El AUC es el área bajo la curva de concentración versus tiempo en la parte 1 y se basó en la concentración plasmática. La Parte 2 no abrió la inscripción debido a la interrupción del reclutamiento, por lo que no se analizaron datos. AUClast: El AUC desde el tiempo cero hasta el último punto de concentración cuantificable (Tlast) (masa x tiempo x volumen-1). AUC0-t: el área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el punto de tiempo especificado. |
AUC desde el momento 0 hasta las 8 horas después de la dosis, AUC0-8 horas (Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 5) en la parte 1 [cada ciclo es de 28 días para monoterapia]
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Característica PK Cmax de Siremadlin
Periodo de tiempo: de 0 a 24 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 1), de 0 a 8 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 5) en la parte 1 [cada ciclo es de 28 días para monoterapia]
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La concentración máxima (pico) del fármaco en plasma observada después de la administración del fármaco (masa x volumen^-1) en la parte 1.
La Parte 2 no abrió la inscripción debido a la interrupción del reclutamiento, por lo que no se analizaron datos.
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de 0 a 24 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 1), de 0 a 8 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 5) en la parte 1 [cada ciclo es de 28 días para monoterapia]
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Característica PK Tmax de Siremadlin
Periodo de tiempo: de 0 a 24 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 1), de 0 a 8 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 5) en la parte 1 [cada ciclo es de 28 días para monoterapia]
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El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (pico) del fármaco después de la administración del fármaco (tiempo) en la parte 1.
La Parte 2 no abrió la inscripción debido a la interrupción del reclutamiento, por lo que no se analizaron datos.
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de 0 a 24 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 1), de 0 a 8 horas después de la dosis (Ciclo 1 Día 5) en la parte 1 [cada ciclo es de 28 días para monoterapia]
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Canal característico PK de Siremadlin
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 5 en la parte 1; [cada ciclo es de 28 días]
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Concentración que es justo antes del comienzo o al final de un intervalo de dosificación; correspondiente a la concentración previa a la dosis en las partes 1 y 2. La parte 2 nunca comenzó.
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 5 en la parte 1; [cada ciclo es de 28 días]
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
23 de febrero de 2023
Finalización primaria (Actual)
26 de octubre de 2023
Finalización del estudio (Actual)
26 de octubre de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
28 de junio de 2022
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
6 de julio de 2022
Publicado por primera vez (Actual)
7 de julio de 2022
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
16 de mayo de 2025
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
14 de mayo de 2025
Última verificación
1 de mayo de 2025
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CHDM201K12201
- 2021-003596-34 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles.
Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico.
Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .