Een studie van Siremadlin alleen en in combinatie met donorlymfocyteninfusie bij acute myeloïde leukemie Post-allogene stamceltransplantatie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers met AML-diagnose, die één allo-SCT hebben ondergaan om AML te behandelen en momenteel ≥ dag 60 maar niet later dan dag 120 (≤ dag 120) na allo-SCT zijn.

• Pre-allo-SCT - Deelnemers moeten een van de volgende risicofactoren hebben waardoor ze een hoog risico lopen op terugval:

  • AML in eerste CR (CR1) voorafgaand aan allo-SCT met een van de volgende:

• Genetische afwijkingen met nadelig risico volgens ELN-risicostratificatie 2017. Patiënten met TP53-mutante AML bij diagnose komen in aanmerking als ze voldoen aan de geschiktheidscriteria.
• Therapiegerelateerde AML (t-AML).

• Secundaire AML (sAML) [AML secundair aan antecedent myelodysplastisch syndroom (MDS) of AML secundair aan myeloproliferatief neoplasma (MPN)].

  • AML in tweede of hogere CR (≥CR2) voorafgaand aan allo-SCT.

• Allo-SCT moet de volgende kenmerken hebben:

  • Ongemanipuleerde/T-cel-repletie beenmerg- of perifere bloedstamcellen als transplantaatbron.
  • Gematchte verwante (familie)donor (MFD) of gematchte niet-verwante donor (MUD): Human Leukocyte Antigen (HLA) matching van donor en ontvanger moet minimaal 8/8 antigeen of allel matched zijn bij HLA-A, -B, - C, -DRB1 loci.
  • Elke intensiteit van het conditioneringsregime is toegestaan, het gebruik van anti-thymocytglobuline (ATG) of alemtuzumab of cyclofosfamide na transplantatie als onderdeel van de conditionering is toegestaan.
• Donorlymfocyten worden verzameld, gecryopreserveerd en beschikbaar voor infusie (DLI), of het verkrijgen van donorlymfocyten voor DLI is mogelijk (alleen van toepassing voor deel 2)
• Post-allo-SCT, deelnemers moeten CR of CRi hebben bereikt zonder actueel bewijs van hematologische terugval
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2.
• Laboratoriumtestresultaten wijzen op adequate lever- en nierfunctie laboratoriumtestresultaten
• Bewijs van adequate transplantatie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 x 109/l, hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan MDM-remmer
• Actieve acute GvHD (aGvHD) van elke graad (volgens Harris et al 2016) en/of actieve chronische GvHD (cGvHD) van elke graad (volgens NIH-criteria (Jagasia et al 2015)) die systemische therapie vereisen op het moment van aanvang van de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van graad III of IV aGvHD en/of voorgeschiedenis van matige of ernstige cGvHD. Geschiedenis van lagere graden van GvHD is toegestaan ​​als GvHD ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling tot graad 0 is gedaald.
• Ontvanger van allo-SCT van MUD met ≥1 antigeen of allelmismatch op HLA-A, -B, -C, -DRB1 locus (HLA-matching < 8/8 antigenen)
• Ontvanger van allo-SCT van een haploidentieke familiedonor; en ontvangers van navelstrengbloedtransplantatie als transplantaatbron
• Eerdere systemische AML-gerichte behandelingen gegeven op enig moment na allo-SCT (inclusief DLI)
• Eerdere systemische kankergerichte behandelingen of onderzoeksmodaliteiten ≤ 5 halfwaardetijden of 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek, afhankelijk van wat het langst is
• GI-aandoeningen die de inname en absorptie van orale siremadlin kunnen voorkomen (bijv. Diarree, ongecontroleerde misselijkheid/braken, GI-bloeding, enz.).
• Elke gelijktijdige ernstige en/of actieve ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie die parenterale antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie vereist. Profylactisch antimicrobieel gebruik (oraal of parenteraal) is toegestaan.
• Deelnemers die behandeling met matige of sterke CYP3A-inductoren nodig hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of die naar verwachting gedurende de gehele studie matige of sterke CYP3A-inductoren zullen krijgen
• Cardiale of cardiale repolarisatieafwijkingen, die klinisch significant zijn

Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.