Studie siremadlinu samotného a v kombinaci s infuzí dárcovských lymfocytů u akutní myeloidní leukémie po alogenní transplantaci kmenových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci s diagnózou AML, kteří podstoupili jedno allo-SCT k léčbě AML a jsou v současné době ≥ 60. den, ale ne později než 120. den (≤ 120. den) po allo-SCT.

• Pre-allo-SCT – Účastníci musí mít některý z následujících rizikových faktorů, které je vystavují vysokému riziku relapsu:

  • AML v první CR (CR1) před allo-SCT s jedním z následujících:

• Genetické abnormality nepříznivého rizika podle stratifikace rizika ELN 2017. Pacienti s TP53 mutantní AML při diagnóze jsou způsobilí, pokud splňují kritéria způsobilosti.
• AML související s léčbou (t-AML).

• Sekundární AML (sAML) [AML sekundární k předchozímu myelodysplastickému syndromu (MDS) nebo AML sekundární k myeloproliferativnímu novotvaru (MPN)].

  • AML ve druhém nebo větším CR (≥CR2) před allo-SCT.

• Allo-SCT musí mít následující vlastnosti:

  • Kmenové buňky z kostní dřeně nebo periferní krve s nemanipulovanými/T buňkami jako zdroj štěpu.
  • Shodný příbuzný (rodinný) dárce (MFD) nebo odpovídající nepříbuzný dárce (MUD): Shoda lidského leukocytárního antigenu (HLA) dárce a příjemce by měla být minimálně 8/8 antigenu nebo alely shodné v HLA-A, -B, - C, -DRB1 lokusy.
  • Je povolena jakákoli intenzita kondicionačního režimu, jako součást kondicionování je povoleno použití antithymocytárního globulinu (ATG) nebo alemtuzumabu nebo potransplantačního cyklofosfamidu.
• Dárcovské lymfocyty jsou odebírány, kryokonzervovány a dostupné pro infuzi (DLI), nebo je možné získat dárcovské lymfocyty pro DLI (platí pouze pro část 2)
• Po allo-SCT museli účastníci dosáhnout CR nebo CRi bez současných známek hematologického relapsu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Výsledky laboratorních testů ukazující na adekvátní výsledky laboratorních testů funkce jater a ledvin
• Důkaz o adekvátním přihojení: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky (PLT) ≥ 75 x 109/l, hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

Kritéria vyloučení:

• Před vystavením MDM-inhibitoru
• Aktivní akutní GvHD (aGvHD) jakéhokoli stupně (podle Harris a kol. 2016) a/nebo aktivní chronická GvHD (cGvHD) jakéhokoli stupně (podle kritérií NIH (Jagasia a kol. 2015)) vyžadující systémovou léčbu v době zahájení studijní léčby
• Anamnéza aGvHD stupně III nebo IV a/nebo anamnéza středně těžké nebo těžké cGvHD. Anamnéza nižších stupňů GvHD je povolena, pokud se GvHD upravila na stupeň 0 alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
• Příjemce allo-SCT z MUD s ≥1 antigenem nebo nesouladem alel v lokusu HLA-A, -B, -C, -DRB1 (HLA odpovídající < 8/8 antigenů)
• Příjemce allo-SCT od haploidentického rodinného dárce; a příjemci transplantace pupečníkové krve jako zdroje štěpu
• Předchozí systémové léčby zaměřené na AML podávané kdykoli po allo-SCT (včetně DLI)
• Předchozí systémové léčby zaměřené na rakovinu nebo vyšetřovací modality ≤ 5 poločasů nebo 4 týdny před zahájením studie, podle toho, co je delší
• GI poruchy, které mohou bránit příjmu a absorpci perorálního siremadlinu (např. průjem, nekontrolovaná nauzea/zvracení, gastrointestinální krvácení atd.).
• Jakákoli souběžná závažná a/nebo aktivní nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující parenterální antibakteriální, antivirovou nebo antifungální terapii. Profylaktické antimikrobiální použití (orální nebo parenterální) je povoleno.
• Účastníci, kteří vyžadují léčbu středně silnými nebo silnými induktory CYP3A během 14 dnů před zahájením studijní léčby, nebo se očekává, že budou dostávat středně silné nebo silné induktory CYP3A během celé studie
• Srdeční nebo srdeční repolarizační abnormalita, které jsou klinicky významné

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.