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Une étude sur la sirémadline seule et en association avec une perfusion de lymphocytes de donneur dans la leucémie myéloïde aiguë après une allogreffe de cellules souches

12 mars 2024 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude ouverte de phase Ib/II sur la sirémadline en monothérapie et en association avec une perfusion de lymphocytes de donneur comme traitement pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë après allogreffe de cellules souches qui sont en rémission complète mais à haut risque de rechute.

Le but de cette étude est de confirmer une dose et un calendrier sûrs ainsi que l'efficacité préliminaire de la siremadlin seule et en association avec la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI), chez les participants adultes atteints de LAM qui sont en rémission après une allogreffe de cellules souches (allo -SCT) mais présentent un risque élevé de rechute en raison de la présence de facteurs de risque pré-transplantation.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase Ib/II, à un seul bras, en ouvert, multicentrique sur la sirémadline en monothérapie et en association avec l'IDD, chez des participants adultes atteints de LAM en rémission complète (RC) ou en RC avec récupération incomplète du nombre (CRi) post allo-SCT mais sont à haut risque de rechute en raison de la présence de facteurs de risque pré-transplantation.

L'objectif principal de l'étude est de confirmer la dose et le calendrier sûrs de la siremadlin en monothérapie et en association avec le DLI. L'étude est également conçue pour évaluer l'efficacité préliminaire dans la prévention des rechutes hématologiques.

L'étude recrutera environ 38 participants et commencera par une confirmation de dose de siremadlin en monothérapie (Partie 1) pour déterminer la dose recommandée de siremadlin, suivie d'une stratégie de traitement de siremadlin/DLI (Partie 2).

Dans la partie 1, environ 12 participants seront inscrits dans 2 cohortes (dose initiale de 30 mg/jour les jours 1 à 5 d'un cycle de traitement de 28 jours, niveau de dose +1 à 40 mg/jour et niveau de dose -1 à 20 mg /jour) et les participants seront traités pendant un maximum de 24 cycles. Dans la partie 2, les participants suivront une stratégie de traitement, qui contient trois phases consécutives pour un maximum de 24 cycles au total :

  • Une phase de priming avec siremadlin en monothérapie à la dose recommandée déterminée en partie 1 (pendant au moins 2 cycles). Les participants qui ne sont pas éligibles pour la phase d'association siremadlin/DLI peuvent continuer la phase d'amorçage avec la monothérapie siremadlin.
  • Une phase de combinaison de siremadlin en combinaison avec DLI (siremadlin/DLI) pour les participants éligibles pour recevoir DLI (jusqu'à un total de 3 cycles combinés).
  • Une phase d'entretien avec la siremadlin en monothérapie.

L'inscription à la partie 2 commencera après l'obtention de l'approbation de l'autorité sanitaire, le cas échéant.

La décision de l'administration de l'IDD dans la partie 2 chez les participants éligibles pour la combinaison sera à la discrétion de l'investigateur traitant conformément aux normes de pratique/directives institutionnelles.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

8

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Novartis Pharmaceuticals
  • Numéro de téléphone: +41613241111

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Augsburg, Allemagne, 86179
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Allemagne, 79106
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Valencia, Espagne, 46026
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • BG
      • Bergamo, BG, Italie, 24128
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna, BO, Italie, 40138
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Participants avec un diagnostic de LMA, qui ont subi une allo-SCT pour traiter la LMA et qui sont actuellement au ≥ jour 60 mais au plus tard au jour 120 (≤ au jour 120) après l'allo-SCT.

  • Pré-allo-SCT - Les participants doivent présenter l'un des facteurs de risque suivants qui les exposent à un risque élevé de rechute :

    • AML en première RC (CR1) avant allo-SCT avec l'un des éléments suivants :

  • Anomalies génétiques à risque défavorable selon la stratification du risque ELN 2017. Les patients atteints de LAM mutante TP53 au moment du diagnostic sont éligibles s'ils répondent aux critères d'éligibilité.
  • LAM liée au traitement (LAM-t).

  • LAM secondaire (LAMs) [LAM secondaire à un antécédent de syndrome myélodysplasique (SMD) ou LAM secondaire à un néoplasme myéloprolifératif (MPN)].

    • LAM en seconde RC ou plus (≥CR2) avant allo-SCT.

  • Allo-SCT doit avoir les caractéristiques suivantes :

    • Cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique non manipulées/remplies de lymphocytes T comme source de greffe.
    • Donneur apparenté (familial) apparié (MFD) ou donneur non apparenté apparié (MUD) : l'appariement de l'antigène leucocytaire humain (HLA) du donneur et du receveur doit être d'au moins 8/8 antigène ou allèle appariés à HLA-A, -B, - Locus C, -DRB1.
    • Toute intensité de régime de conditionnement est autorisée, l'utilisation de globuline anti-thymocyte (ATG) ou d'alemtuzumab ou de cyclophosphamide post-transplantation dans le cadre du conditionnement est autorisée.
  • Les lymphocytes du donneur sont collectés, cryoconservés et disponibles pour perfusion (DLI), ou l'obtention de lymphocytes du donneur pour DLI est possible (applicable uniquement pour la partie 2)
  • Après allo-SCT, les participants doivent avoir obtenu une RC ou une RCi sans preuve actuelle de rechute hématologique
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
  • Résultats des tests de laboratoire indiquant les résultats des tests de laboratoire de la fonction hépatique et rénale adéquats
  • Preuve d'une prise de greffe adéquate : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes (PLT) ≥ 75 x 109/L, hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL (dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

Critère d'exclusion:

  • Exposition antérieure à l'inhibiteur de MDM
  • GvHD aiguë active (aGvHD) de tout grade (selon Harris et al 2016) et/ou GvHD chronique active (cGvHD) de tout grade (selon les critères des NIH (Jagasia et al 2015)) nécessitant un traitement systémique au moment du début du traitement de l'étude
  • Antécédents d'aGvHD de grade III ou IV et/ou antécédents de cGvHD modérée ou sévère. Les antécédents de grades inférieurs de GvHD sont autorisés si la GvHD s'est résolue au grade 0 pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude.
  • Receveur d'allo-SCT de MUD avec ≥1 antigène ou mésappariement d'allèle au locus HLA-A, -B, -C, -DRB1 (appariement HLA < 8/8 antigènes)
  • Bénéficiaire d'une allo-SCT d'un donneur familial haploidentique ; et receveurs de greffe de sang de cordon comme source de greffe
  • Traitements systémiques antérieurs dirigés contre la LAM administrés à tout moment après allo-SCT (y compris DLI)
  • Traitements systémiques antérieurs dirigés contre le cancer ou modalités expérimentales ≤ 5 demi-vies ou 4 semaines avant le début de l'étude, selon la plus longue
  • Troubles gastro-intestinaux pouvant empêcher la prise et l'absorption de la sirémadline orale (par exemple, diarrhée, nausées/vomissements incontrôlés, saignements gastro-intestinaux, etc.).
  • Toute infection bactérienne, virale ou fongique grave et/ou active concomitante nécessitant un traitement parentéral antibactérien, antiviral ou antifongique. L'utilisation prophylactique d'antimicrobiens (par voie orale ou parentérale) est autorisée.
  • Participants nécessitant un traitement avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude, ou qui devraient recevoir des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A pendant toute l'étude
  • Anomalie cardiaque ou de repolarisation cardiaque, cliniquement significative

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Siremadlin (HDM201)
Les participants atteints de LAM après une allogreffe de cellules souches (allo-SCT) recevront une monothérapie à la siremadline dans la partie 1 et une monothérapie à la siremadline ainsi qu'en association avec une perfusion de lymphocytes du donneur dans la partie 2
Médicament: Siremadlin
Capsules de siremadlin 30-40 mg QD, par voie orale (1-5 jours de cycle de 28 ou 42 jours)
Autres noms:
  • HDM201

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des toxicités limitant la dose (DLT) avec la siremadline en monothérapie dans la partie 1 (confirmation de la dose avec la siremadline en monothérapie)
Délai: 28 jours
Déterminer la dose et le calendrier de siremadlin en monothérapie qui sont tolérables sans toxicités inacceptables (dose recommandée de siremadlin pour la partie 2), tels que définis par l'incidence de DLT au cours du premier cycle de traitement dans la partie 1.
28 jours
Time to Dose Limiting Toxicity (DLT) with siremadlin in combination with Donor Lymphocyte Infusion (DLI), dans la partie 2
Délai: Du Jour 1 du Cycle 1 d'association au Jour 42 du dernier cycle de la phase d'association (jusqu'à 3 cycles d'association siremadlin/DLI). Durée du cycle : 42 jours
Déterminer la dose et le calendrier de siremadlin en association avec DLI qui sont tolérables sans toxicités inacceptables (dose recommandée de siremadlin pour l'association), définis comme le temps entre le début de la phase d'association et le premier DLT observé pendant toute la phase d'association.
Du Jour 1 du Cycle 1 d'association au Jour 42 du dernier cycle de la phase d'association (jusqu'à 3 cycles d'association siremadlin/DLI). Durée du cycle : 42 jours
Pourcentage de participants qui sont en vie et qui ont maintenu une rémission complète (RC) ou une réponse complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) sans preuve de rechute hématologique
Délai: Plus de 6 mois à compter du début de la stratégie de traitement de l'étude (partie 2 - stratégie de traitement siremadlin/DLI)
Il s'agit d'évaluer l'efficacité préliminaire de la siremadlin (en monothérapie, en amorçage et/ou en entretien, avec ou sans siremadlin en association avec le DLI) sur la prévention des rechutes hématologiques.
Plus de 6 mois à compter du début de la stratégie de traitement de l'étude (partie 2 - stratégie de traitement siremadlin/DLI)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Participants vivants et maintenus en RC ou RCi sans signe de rechute hématologique
Délai: Plus de 6 mois après le début de la monothérapie par siremadlin (partie 1)
Il s'agit d'évaluer l'efficacité préliminaire de la siremadlin en monothérapie à la dose recommandée pour la partie 2 sur la prévention des rechutes hématologiques
Plus de 6 mois après le début de la monothérapie par siremadlin (partie 1)
Délai entre le début du traitement de l'étude et la date de la première rechute hématologique documentée ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à 36 mois après le premier traitement du dernier patient
Évaluation de la survie sans rechute (RFS) dans la partie 2
Du début du traitement à l'étude jusqu'à 36 mois après le premier traitement du dernier patient
Incidence cumulée des rechutes de LAM
Délai: à 1 an et à 2 ans après le début du traitement à l'étude
Incidence cumulée des rechutes de leucémie myéloïde aiguë (LMA) un an et 2 ans après le début du traitement à l'étude dans les parties 1 et 2.
à 1 an et à 2 ans après le début du traitement à l'étude
Délai entre le début du traitement de l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à 36 mois après le premier traitement du dernier patient
Évaluation de la survie globale (SG) dans la partie 2
Du début du traitement à l'étude jusqu'à 36 mois après le premier traitement du dernier patient
Incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à 24 mois après le premier traitement du dernier patient
Incidence de la GvHD aiguë de grade III ou IV et de la GvHD chronique modérée à sévère dans les parties 1 et 2.
Du début du traitement à l'étude jusqu'à 24 mois après le premier traitement du dernier patient
Pourcentage de participants avec arrêt permanent du traitement de l'étude en raison de la GvHD ou d'autres événements indésirables
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à 24 mois après le premier traitement du dernier patient
Pourcentage de participants ayant interrompu définitivement le traitement à l'étude en raison de la GvHD ou d'autres événements indésirables dans les parties 1 et 2.
Du début du traitement à l'étude jusqu'à 24 mois après le premier traitement du dernier patient
Délai entre le début du traitement de l'étude et la date de la première occurrence documentée ou de l'aggravation d'une GvHD aiguë de grade III ou IV sous traitement, ou d'une GvHD chronique nécessitant le début d'un traitement immunosuppresseur systémique
Délai: Du début du traitement jusqu'à 36 mois après le premier traitement du dernier patient
Évaluation de la survie sans GvHD/sans rechute (GRFS) dans les parties 1 et 2.
Du début du traitement jusqu'à 36 mois après le premier traitement du dernier patient
ASC caractéristique pharmacocinétique (PK) de la sirémadline
Délai: Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]
L'ASC est l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps dans les parties 1 et 2.
Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]
Caractéristique PK Cmax de siremadlin
Délai: Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]
La concentration maximale (pic) observée de médicament dans le plasma, le sang, le sérum ou un autre fluide corporel après l'administration du médicament (masse x volume ^ -1) dans les parties 1 et 2.
Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]
Caractéristique PK Tmax de siremadlin
Délai: Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (pic) de médicament dans le plasma, le sang, le sérum ou un autre fluide corporel après l'administration du médicament (temps) dans les parties 1 et 2.
Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]
Caractéristique PK Ctrough de siremadlin
Délai: Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]
Concentration juste avant le début ou à la fin d'un intervalle posologique ; correspondant à la concentration pré-dose dans les parties 1 et 2.
Du Cycle 1 Jour 1 au Cycle 24 Jour 1 en partie 1 ou du Cycle 1 Jour 1 confirmation de sécurité au Cycle 21 Jour 1 maintenance en partie 2 ; [chaque cycle dure 28 jours en monothérapie et 42 jours en association]

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

23 février 2023

Achèvement primaire (Réel)

26 octobre 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

26 octobre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 juin 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 juillet 2022

Première publication (Réel)

7 juillet 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHDM201K12201
  • 2021-003596-34 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables. La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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