En studie av Siremadlin ensamt och i kombination med donatorlymfocytinfusion vid akut myeloid leukemi postallogen stamcellstransplantation
14 maj 2025 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals
En öppen fas Ib/II-studie av Siremadlin monoterapi och i kombination med donatorlymfocytinfusion som en behandling för patienter med akut myeloisk leukemi postallogen stamcellstransplantation som är i fullständig remission men med hög risk för återfall.
Syftet med denna studie är att bekräfta en säker dos och ett säkert schema samt den preliminära effekten av siremadlin ensamt och i kombination med donatorlymfocytinfusion (DLI), hos vuxna deltagare med AML som är i remission efter allogen stamcellstransplantation (allo -SCT) men löper hög risk för återfall baserat på förekomsten av riskfaktorer före transplantation.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en fas Ib/II, enkelarm, öppen, multicenterstudie av siremadlin som monoterapi och i kombination med DLI, hos vuxna deltagare med AML som är i fullständig remission (CR) eller CR med ofullständig återhämtning (CRi) post allo-SCT men löper hög risk för återfall baserat på förekomsten av riskfaktorer före transplantation.
Det primära syftet med studien är att bekräfta den säkra dosen och schemat för siremadlin monoterapi och i kombination med DLI. Studien är också utformad för att bedöma den preliminära effekten för att förhindra hematologiskt återfall.
Studien kommer att rekrytera cirka 38 deltagare och kommer att börja med en dosbekräftelse av siremadlin monoterapi (del 1) för att fastställa den rekommenderade dosen siremadlin, följt av en behandlingsstrategi av siremadlin/DLI (del 2).
I del 1 kommer cirka 12 deltagare att skrivas in i 2 kohorter (startdos 30 mg/dag dag 1-5 av en 28-dagars behandlingscykel, dosnivå +1 vid 40 mg/dag och dosnivå -1 vid 20 mg /dag) och deltagarna kommer att behandlas i maximalt 24 cykler. I del 2 kommer deltagarna att följa en behandlingsstrategi, som innehåller tre på varandra följande faser för maximalt 24 cykler totalt:
- En primingfas med siremadlin monoterapi vid den rekommenderade dosen som bestäms i del 1 (under minst 2 cykler). Deltagare som inte är berättigade till kombinationsfasen av siremadlin/DLI kan fortsätta primingfasen med siremadlin som monoterapi.
- En kombinationsfas av siremadlin i kombination med DLI (siremadlin/DLI) för deltagare som är berättigade att få DLI (upp till totalt 3 kombinationscykler).
- En underhållsfas med siremadlin monoterapi.
Registrering i del 2 börjar efter att ha erhållit hälsomyndighetens godkännande i tillämpliga fall.
Beslutet av DLI-administrationen i del 2 i kvalificerade deltagare för kombination kommer att avgöras av den behandlande utredaren enligt praxis/institutionella riktlinjer.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
8
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Italien, 24127
- Novartis Investigative Site
-
-
BO
-
Bologna, BO, Italien, 40138
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Valencia, Spanien, 46026
- Novartis Investigative Site
-
-
Andalucia
-
Sevilla, Andalucia, Spanien, 41013
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Augsburg, Tyskland, 86179
- Novartis Investigative Site
-
Freiburg, Tyskland, 79106
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Deltagare med AML-diagnos, som genomgick en allo-SCT för att behandla AML och är för närvarande på ≥ Dag 60 men senast dag 120 (≤ Dag 120) efter allo-SCT.
Pre-allo-SCT - Deltagare måste ha någon av följande riskfaktorer som gör att de löper hög risk för återfall:
• AML i första CR (CR1) före allo-SCT med något av följande:
- Negativ risk för genetiska avvikelser per 2017 ELN-riskstratifiering. Patienter med TP53 mutant AML vid diagnos är berättigade om de uppfyller behörighetskriterierna.
- Terapi-relaterad AML (t-AML).
Sekundär AML (sAML) [AML sekundärt till antecedent myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller AML sekundärt till myeloproliferativ neoplasm (MPN)].
• AML i andra eller högre CR (≥CR2) före allo-SCT.
Allo-SCT måste ha följande egenskaper:
- Omanipulerade/T-cellfyllda benmärgs- eller perifera blodstamceller som transplantatkälla.
- Matchad relaterad (familje) donator (MFD) eller matchad icke-relaterad donator (MUD): Matchning av humant leukocytantigen (HLA) mellan donator och mottagare bör vara minst 8/8 antigen eller allel matchad vid HLA-A, -B, - C, -DRB1 loci.
- Varje konditioneringsregims intensitet är tillåten, användning av anti-tymocytglobulin (ATG) eller alemtuzumab eller post-transplantation cyklofosfamid som en del av konditioneringen är tillåten.
- Donatorlymfocyter samlas in, kryokonserveras och är tillgängliga för infusion (DLI), eller så är det möjligt att erhålla donatorlymfocyter för DLI (gäller endast del 2)
- Post-allo-SCT måste deltagarna ha uppnått CR eller CRi utan aktuella bevis på hematologiskt återfall
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2.
- Laboratorietestresultat som indikerar adekvata laboratorietestresultat för lever och njurfunktion
- Bevis på adekvat engraftment: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0x109/L, Trombocyter (PLT) ≥ 75x109/L, Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL (inom 14 dagar före start av studiebehandling)
Exklusions kriterier:
- Tidigare exponering för MDM-hämmare
- Aktiv akut GvHD (aGvHD) av valfri grad (enligt Harris et al 2016) och/eller aktiv kronisk GvHD (cGvHD) av valfri grad (enligt NIH-kriterier (Jagasia et al 2015)) som kräver systemisk terapi vid tidpunkten för studiebehandlingsstart
- Tidigare historia av grad III eller IV aGvHD och/eller tidigare historia av måttlig eller svår cGvHD. Historik av lägre grader av GvHD är tillåten om GvHD föll till betyg 0 i minst 4 veckor före start av studiebehandling.
- Mottagare av allo-SCT från MUD med ≥1 antigen eller allelfelmatchning vid HLA-A, -B, -C, -DRB1-lokus (HLA-matchning < 8/8 antigener)
- Mottagare av allo-SCT från en haploidentisk familjedonator; och mottagare av navelsträngsblodtransplantation som transplantatkälla
- Tidigare systemiska AML-riktade behandlingar som ges när som helst efter allo-SCT (inklusive DLI)
- Tidigare systemiska cancerinriktade behandlingar eller undersökningsmodaliteter ≤ 5 halveringstider eller 4 veckor innan studiestart, beroende på vilket som är längst
- GI-störningar som kan förhindra intag och absorption av oralt siremadlin (t.ex. diarré, okontrollerat illamående/kräkningar, GI-blödningar, etc).
- Alla samtidiga allvarliga och/eller aktiva okontrollerade bakterie-, virus- eller svampinfektioner som kräver parenteral antibakteriell, antiviral eller svampdödande behandling. Profylaktisk antimikrobiell användning (oral eller parenteral) är tillåten.
- Deltagare som behöver behandling med måttliga eller starka CYP3A-inducerare inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, eller som förväntas få måttliga eller starka CYP3A-inducerare under hela studien
- Hjärt- eller hjärtrepolarisationsavvikelse, som är kliniskt signifikanta
Andra protokolldefinierade inklusions-/exkluderingskriterier kan gälla.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Siremadlin (HDM201)
Deltagare med AML efter allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) fick siremadlin monoterapi i del 1 och skulle ha fått siremadlin monoterapi samt i kombination med donatorlymfocytinfusion i del 2.
|
Siremadlin administrerades med en startdos på 30 mg/dag på dagarna 1-5 i en 28-dagars behandlingscykel (del 1).
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvens för dosbegränsande toxiciteter (DLT) med Siremadlin monoterapi i del 1 (dosbekräftelse med Siremadlin monoterapi)
Tidsram: från cykel 1 dag 1 (C1D1) till slutet av cykel 1 (cykel = 28 dagar)
|
För att bestämma dosen och schemat för siremadlin monoterapi som är tolererbara utan oacceptabla toxiciteter som definieras av förekomsten av DLT under den första behandlingscykeln i del 1. 'En dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som en biverkning eller onormalt laboratorium värde bedömt, av utredaren, vara åtminstone möjligen relaterat till studiebehandling (siremadlin monoterapi och/eller siremadlin i kombination med donator lymfocytinfusion (DLI)), och som inte är relaterad till sjukdom, sjukdomsprogression, interaktuell sjukdom eller samtidig medicinering, som inträffar under DLT-observationsperioden och uppfyller svårighetsgradskriterierna enligt protokoll.
|
från cykel 1 dag 1 (C1D1) till slutet av cykel 1 (cykel = 28 dagar)
|
|
Tid till dosbegränsande toxicitet (DLT) med Siremadlin i kombination med donatorlymfocytinfusion (DLI), i del 2
Tidsram: Från dag 1 av kombinationscykel 1 till dag 42 i den sista cykeln av kombinationsfasen (upp till 3 cykler av siremadlin/DLI-kombination). Cykelns längd: 42 dagar
|
För att bestämma dosen och schemat för siremadlin i kombination med DLI som är tolererbara utan oacceptabla toxiciteter (siremadlin rekommenderad dos för kombination), definierat som tiden från start av kombinationsfasen till första DLT observerad under hela kombinationsfasen.
|
Från dag 1 av kombinationscykel 1 till dag 42 i den sista cykeln av kombinationsfasen (upp till 3 cykler av siremadlin/DLI-kombination). Cykelns längd: 42 dagar
|
|
Andel deltagare som lever och bibehålls fullständig remission (CR) eller fullständig respons med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi) utan bevis för hematologiskt återfall (del 2)
Tidsram: Över 6 månader från start av studiens behandlingsstrategi (del 2 - siremadlin/DLI-behandlingsstrategi)
|
Detta innebär att utvärdera den preliminära effekten av siremadlin (som monoterapi, i priming och/eller underhåll, med eller utan siremadlin i kombination med DLI) för att förhindra hematologiskt återfall.
|
Över 6 månader från start av studiens behandlingsstrategi (del 2 - siremadlin/DLI-behandlingsstrategi)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Deltagare som lever och bibehålls CR eller CRi utan tecken på hematologiskt återfall (del 1 - Siremadlin monoterapi vid den rekommenderade dosen för del 2)
Tidsram: Över 6 månader från start av siremadlin monoterapi (del 1)
|
Detta innebär att utvärdera den preliminära effekten av siremadlin monoterapi vid den rekommenderade dosen för del 2 om förebyggande av hematologiskt återfall
|
Över 6 månader från start av siremadlin monoterapi (del 1)
|
|
Tid från start av studiebehandling till datum för första dokumenterade hematologiska återfall eller död på grund av någon orsak, beroende på vilken som inträffar först
Tidsram: Från studiestart till upp till 36 månader från sista patientens första behandling
|
Bedömning av återfallsfri överlevnad (RFS) i del 2
|
Från studiestart till upp till 36 månader från sista patientens första behandling
|
|
Kumulativ incidens av AML-återfall 1 år och 2 år efter start av studiebehandling
Tidsram: 1 år och 2 år efter påbörjad studiebehandling
|
Kumulativ incidens av akut myeloid leukemi (AML) återfall vid ett år och 2 år efter påbörjad studiebehandling i del 1 och 2. Kumulativ incidens av återfall (CIR) definieras som tiden från start av studiebehandling till datum för första gången dokumenterat hematologiskt återfall.
CIR skulle analyseras i FAS-populationen som initierade primingfasen vid siremadlins rekommenderade dos (RD) i del 2 och deltagare vid RD i del 1.
|
1 år och 2 år efter påbörjad studiebehandling
|
|
Tid från start av studiebehandling till datum för dödsfall oavsett orsak
Tidsram: Från studiestart till upp till 36 månader från sista patientens första behandling
|
Bedömning av total överlevnad (OS) i del 2
|
Från studiestart till upp till 36 månader från sista patientens första behandling
|
|
Incidens av graft versus värdsjukdom (GvHD)
Tidsram: Från studiestart behandling upp till ca. 8 månader
|
Förekomst av grad III eller IV akut GvHD och måttlig till svår kronisk GvHD i del 1.
Del 2 började aldrig.
|
Från studiestart behandling upp till ca. 8 månader
|
|
Andel deltagare med permanent studiebehandling som avbrutits på grund av GvHD eller andra biverkningar
Tidsram: Från studiestart behandling upp till ca. 8 månader
|
Andel deltagare med permanent avbrott i studiebehandlingen på grund av GvHD eller andra biverkningar i del 1.
Eftersom del 2 inte startade fanns det inga deltagare att analysera i del 2.
|
Från studiestart behandling upp till ca. 8 månader
|
|
Tid från start av studiebehandling till datum för första dokumenterad förekomst eller försämring av behandling Emergent grad III eller IV akut GvHD, eller kronisk GvHD som kräver initiering av systemisk immunsuppressiv behandling
Tidsram: Från behandlingsstart upp till ca. 8 månader
|
Bedömning av GvHD-fri/återfallsfri överlevnad (GRPF) i del 1 och 2. Enligt studieprotokollet planerades tid till händelse endpoints i del 1 att analyseras med Kaplan-Meier-metoden endast för deltagare som fick siremadlin vid den rekommenderade dosen för del 2.
|
Från behandlingsstart upp till ca. 8 månader
|
|
Farmakokinetisk (PK) Karakteristisk AUC för Siremadlin
Tidsram: AUC från tidpunkten 0 till 8 timmar efter dosering, AUC0-8 timmar (cykel 1 dag 1, cykel 1 dag 5) i del 1 [varje cykel är 28 dagar för monoterapi]
|
AUC är arean under kurvan för koncentration mot tid i del 1 och baserades på plasmakoncentration. Del 2 öppnade inte för registrering på grund av rekryteringsstopp och därför analyserades ingen data. AUClast: AUC från tidpunkt noll till den sista kvantifierbara koncentrationspunkten (Tlast) (massa x tid x volym-1). AUC0-t: Arean under kurvan för koncentration vs. tid (AUC) från tid noll till angiven tidpunkt. |
AUC från tidpunkten 0 till 8 timmar efter dosering, AUC0-8 timmar (cykel 1 dag 1, cykel 1 dag 5) i del 1 [varje cykel är 28 dagar för monoterapi]
|
|
PK Karakteristisk Cmax för Siremadlin
Tidsram: från 0 till 24 timmar efter dos (cykel 1 dag 1), från 0 till 8 timmar efter dos (cykel 1 dag 5) i del 1 [varje cykel är 28 dagar för monoterapi]
|
Den maximala (topp) observerade plasmakoncentrationen av läkemedel efter läkemedelsadministrering (massa x volym^-1) i del 1.
Del 2 öppnade inte för registrering på grund av rekryteringsstopp och därför analyserades ingen data.
|
från 0 till 24 timmar efter dos (cykel 1 dag 1), från 0 till 8 timmar efter dos (cykel 1 dag 5) i del 1 [varje cykel är 28 dagar för monoterapi]
|
|
PK Karakteristisk Tmax för Siremadlin
Tidsram: från 0 till 24 timmar efter dos (cykel 1 dag 1), från 0 till 8 timmar efter dos (cykel 1 dag 5) i del 1 [varje cykel är 28 dagar för monoterapi]
|
Tiden för att nå maximal (topp) plasmakoncentration av läkemedel efter läkemedelsadministrering (tid) i del 1.
Del 2 öppnade inte för registrering på grund av rekryteringsstopp och därför analyserades ingen data.
|
från 0 till 24 timmar efter dos (cykel 1 dag 1), från 0 till 8 timmar efter dos (cykel 1 dag 5) i del 1 [varje cykel är 28 dagar för monoterapi]
|
|
PK Karakteristiskt genomslag av Siremadlin
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 5 i del 1; [varje cykel är 28 dagar]
|
Koncentration som ligger precis före början av eller i slutet av ett doseringsintervall; motsvarande koncentrationen före dos i del 1 och 2. Del 2 startade aldrig.
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 5 i del 1; [varje cykel är 28 dagar]
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
23 februari 2023
Primärt slutförande (Faktisk)
26 oktober 2023
Avslutad studie (Faktisk)
26 oktober 2023
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
28 juni 2022
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
6 juli 2022
Första postat (Faktisk)
7 juli 2022
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
16 maj 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
14 maj 2025
Senast verifierad
1 maj 2025
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CHDM201K12201
- 2021-003596-34 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
JA
IPD-planbeskrivning
Novartis har åtagit sig att dela med kvalificerade externa forskare, tillgång till data på patientnivå och stödjande kliniska dokument från kvalificerade studier.
Dessa förfrågningar granskas och godkänns av en oberoende granskningspanel på grundval av vetenskapliga meriter.
All data som tillhandahålls är anonymiserad för att respektera integriteten för patienter som har deltagit i prövningen i enlighet med gällande lagar och förordningar.
Tillgängligheten av denna testdata är enligt kriterierna och processen som beskrivs på www.clinicalstudydatarequest.com
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .