腰椎关节融合术矢状力线评估登记处 (RELAPSE)

背景和研究依据

腰椎退行性病变非常常见，影响了大约 5.7% 的欧洲人口。 关节固定术是一种经常采用的手术治疗，具有不同的技术选择，每年在意大利进行 30,000 次手术（trovare riferimento bibliografico），在美国进行超过 450,000 次手术。 然而，针对退行性疾病的腰椎关节融合术仍然受到临床问题的困扰，大量出现阴性结果，包括缺乏临床改善、晚期症状复发甚至临床恶化。 该课题的循证医学尚不充分，一般不超过B级证据。

可用指南主要基于 II 级研究，仅提供可能支持临床活动从业者的建议。 因此，考虑到可用于单一病理的技术选择的数量，腰椎退行性疾病的手术治疗仍然存在极大的异质性。 缺乏护理标准导致治疗策略基于机构、部门或个人经验，并根据不一致的科学证据进行规划。 矢状面平衡评估、骨盆参数意义评估和脊柱-骨盆错配评估在临床实践中的引入，也为腰椎退变病理学和短腰椎关节融合手术的结果提供了新的评估标准。 矢状位排列和骨盆指数 (PI)-腰椎前凸 (LL) 不匹配的恢复与脊柱畸形的更好结果密切相关，但仍然缺乏关于腰椎退行性病变的短节段关节固定术的一致证据。

在过去的 10 年里，越来越多的文章报道了 PI-LL 不匹配、腰椎前凸、骨盆倾斜与退行性腰椎疾病或相邻节段疾病 (ASD. 最近的一项系统荟萃分析强调了 LBP 与减少腰椎前凸曲线之间的密切关系，尤其是当患者与年龄匹配的健康对照进行分析时。 2000 年 Lazennec 等首先分析了放射学参数与融合后疼痛之间的关系，重点关注骶骨的垂直位置。 关节固定术后疼痛持续存在的患者表现出 SS 降低和 PT 增加，其中 PT 几乎达到正常值的两倍。 作者假设“实现强聚变不应该是唯一的目标。 融合椎骨的适当位置对于最大限度地减少姿势维持期间的肌肉工作也至关重要。” 增加的 LL 和 SL 与单侧仪器化 TLIF 单节段腰椎退行性疾病和 1 级或 2 级 PLIF 后 2 级（L3-L4 和 L4-L5）退行性脊椎滑脱后更好的结果（VAS，ODI）相关。 Hioki 等人描述了在二级 PLIF 后的最终结果评估中，脊柱前凸角的增加与 JOA 评分的改善之间呈正线性相关。

此外，骨盆倾斜度的降低与 PLIF 手术治疗脊椎滑脱后的更好结果相关，单节段 TLIF 后骶骨倾斜度增加到 30° 以上。 Le Huec 等人的评论。表明手术后 PT 的增加与显着的腰痛有关，而正常 PT 的恢复会导致良好的临床结果。 Aoki 等人的研究首次调查了 PI-LL 不匹配对 1 级或 2 级 TLIF 术后残留症状的影响。 较大的 PI-LL 不匹配在 1 年随访时与 VAS 的 LBP、腿痛和腿麻木显着相关，但与术后残疾 (ODI) 无关。 详细的 VAS 分析强调了不匹配与站立性腰痛的关联，但与坐着或运动时的 LBP 无关。 四节段腰椎融合手术（L2-S1）后 2 年随访时较差的 ODI 评分与 PI-LL 不匹配相关；此外，对于接受短节段融合（1、2 或 3 级 TLIF）治疗的腰椎退行性脊柱侧凸患者，PI-LL 不匹配与 2 年随访时 LBP 的 JOA 评分-VAS 改善之间存在显着相关性受影响的水平。 Radovanovic 等人报道，SVA 小于 50 mm 的患者报告的结果更好。 SVA ≥ 50 mm 的患者腰椎前凸减少，不匹配增加，SF-36 PCS 和 Oswestry 功能障碍指数（ODI；p = 0.043）更差，背痛更严重。

在 OLIF 手术后没有残留背痛的患者中发现 PI-LL 不匹配的更好改善以及 PT 降低和 LL 更高，并且类似地报告了 OLIF 后自变量 LL、delta LL 和 PI-LL 状态与 Oswestry 功能障碍指数的显着线性关联用于退行性椎间盘疾病。

据报道，术前 PI-LL 不匹配的临界值 27.5° 是对接受第二次 PLIF 手术治疗 ASD 的患者结果的不利因素，也是需要后续长时间矫正手术的诱发因素。

最后，PI-LL 错配大于 10° 的矢状面畸形也与假关节的发生有关。

相反，HSU 等人报道 LL 或 LL 恢复率与接受 PLIF 退行性脊椎滑脱患者的结果之间没有相关性，而 JIA 等人得出结论，PI-LL 不匹配与 MIS 后的临床结果（VAS，ODI）无关用于腰椎管狭窄症的 TLIF (25)。 ALIF 和 PLIF 之间的比较研究也表明 LL 与患者结果之间没有关系。 Rhee 等人在 2017 年进行的系统评价。仅选择 4 篇文章进行最终统计分析，并指出缺乏关于该主题的有力研究。 ODI 或 VAS 的统计学显着改善与节段性脊柱前凸的恢复无关。 因此，矫正排列不齐似乎不会对腰椎短关节固定术产生临床改善。

最近的一项大型回顾性研究表明，在 1 年的随访中，对于有和没有术后 PI-LL 不匹配的患者，短节段腰椎融合治疗退行性腰椎疾病的患者结果是相同的。 两组在术前、术后或 delta 结果评分（PCS-12、ODI、VAS 背部、VAS 腿部）方面没有差异。 在多变量分析中未发现 PI-LL 不匹配是患者报告结果的独立预测因子 (P > 0.05)。 这项研究表明，针对局灶性神经系统疾病的有限手术与矫正手术具有相同的结果。

腰椎关节固定术后的相邻节段退变 (ASD)，无论是临床还是放射学，都是一个众所周知的问题。 文献中的许多研究都讨论了这个主题，并将几个方面作为原因或风险因素进行了分析。 Ekman 的前瞻性研究表明，与自然史相比，融合会加速邻近节段退行性椎间盘病变的发生。 报告的发病率范围在 2.62% 到 84% 之间，近端水平普遍存在，主要相关因素是高龄、体重指数 (BMI)、既往退行性椎间盘突出病、病理类型、多节段融合、男性，术中上小关节侵犯，椎板切除术，矢状面关节角，PLIF 和多裂肌进行性脂肪变性。 2001 年，Kumar 等人首次报道了 ASD 与 C7 矢状铅垂线的显着关联。 即使 C7 铅垂线正常，垂直的骶骨也与 ASD 高度相关。 骶骨倾斜被认为是矢状位对齐的一个重要方面，作为代偿机制的表达。 几位作者报告称 ASD 与腰椎前凸减少之间的相关性是一个主要的独立因素或与其他因素相关。 术后节段性脊柱前凸的减少也与 ASD 的发生有关。 Soh 等人和 Bae 等人。建议预防 ASD 的最重要因素是恢复节段性脊柱前凸。 Kim KH 等人描述了在采用椎间融合和椎弓根螺钉固定治疗的孤立性 L4-L5 腰椎滑脱症中，节段性前凸角减小与症状性 ASD 之间的关联。 再次报告术后节段性脊柱前凸三角洲是 ASD 的主要危险因素，尤其是早发 (50,76)。

还研究了骨盆参数与 ASD 之间的关系。 中岛等。确定高骨盆倾斜度是早发放射学 ASD 的危险因素，可能与手术后获得适当脊柱前凸的可能性降低有关。 最近的一项荟萃​​分析也证实了这种关联。

一些作者发现发生 ASD 的患者的骶骨倾斜角显着减小，类似地，Di Martino 等人报告称，ASD 患者的 SS 显着降低，从而导致与骨盆后倾和前凸过度代偿机制相关的 PT 值升高。 在这项研究中，作者将 SS 值低于 39° 或 PT 高于 21° 定义为发生症状性 ASD 的强风险因素（SS 的相对风险为 1.73，PT 的相对风险为 3.663）。 另一项研究证实，大于 24.1°的 PT 可以被认为是腰椎 TLIF 后 ASD 的预测指标 (77)。 此外，截断角为 22.5° 的术前 PT 与 ASD 密切相关（风险高 5.1）。

Phan 等人的一项荟萃​​分析得出结论，可通过评估退行性疾病腰椎融合患者的脊柱骨盆排列参数（PT、SS、PI-LL 不匹配和 LL）来预测 ASD 的发展。 据报道，升高的 PI-LL 错配与症状性 ASD 或放射学 ASD 的发展密切相关。 大于 15° 的 PI-LL 错配被确定为影像学 ASD 的显着独立危险因素，在接受单级 PLIF 治疗的 L5-S1 脊椎滑脱患者中也是如此。

Morover Wang 等人报道了腰椎融合术后症状性 ASD 与更大的 PI-LL 不匹配之间的密切关联，但在 60 岁以下的患者 (PI-LL >10°) 和老年患者 (PI-LL > 20°) 中确定了不同的 PI-LL 不匹配截止值) 达到统计显着性。 作者假设 LL 的理想矫正可能随着年龄的增长而变化。 Rothenfluh 等人报告称，PI-LL 错配升高 (> 10°) 的患者发生 ASD 的风险高 10 倍。 ASD患者具有较高的PI、较高的PT和较低的腰椎前凸。 作者得出结论，如果在不治疗内在畸形和 PI-LL 错配的情况下进行融合手术，患者出现 ASD 的风险就会升高。

最后，腰椎分布指数（LDI=L4-S1 前凸/腰椎前凸 x 100）与 ASD 的发生密切相关：L4-S1 远端前凸减少和随之而来的低 LDI 患者患 ASD 的风险更高 (36)。 Kim 等人报道，当 PI-LL 被满意地校正到小于 10° 时，LDI 小于 50% 的患者也经常发生 ASD。 在 L4-S1 中获得适当的术后 LDI 可能对预防 ASD 具有至关重要的作用。

在临床分析和机械模拟环境中，已经假设并讨论了具有 PI-LL 不匹配的 patinets 在融合相邻水平处增加的载荷和生物力学剪切力。 这些实验数据为评估 ASD 发生与矢状面错位之间的关联提供了进一步的要素。

相反，一些作者强调 ASD 与矢状面排列之间没有关系。 Anandjiwala 等人报道 LL 不是 ASD 发生的危险因素，而 Chen 等人报道出现 ASD 的患者和未出现 ASD 的患者之间的腰椎前凸没有差异。 Masevin 等人分析了 ASD 的风险因素，报告称在短期注视中矢状面平衡没有作用，唯一的风险因素是术前退行性变化。 Wang 等人基于 19 篇论文的荟萃分析表明，术后 PT 和 SS 与 ASD 的发生无关。 多变量分析表明，在 L4-L5 PLIF 或与高再手术率相关的仅多节段手术后，节段分心是最重要的危险因素。 最后，最近一项关于 L4-L5 融合后 ASD 预后因素的研究根本没有考虑矢状位排列，这表明许多外科医生仍然低估了这些方面。

对这些文献数据的分析显示了稀疏和可变的证据，并强调了如何仍然需要对这一论点进行澄清和更深入的理解，从而唤起对方法论上正确和高水平研究的需求。 事实上，文献中的大部分作品都是回顾性的，通常是单中心的，基于小群体，并且经常部分地涉及主题评估。 当然，基于科学证据的标准的产生对于腰椎退变病理学仍然是非常困难的。 然而，以前瞻性、统一和方法正确的方式对足够大的人群收集的数据进行评估，可以突出和强调某些关联。 这项前瞻性和多中心研究基于通过病理学和不同手术技术选择对一些同质临床和解剖放射学措施进行比较的异质人群的可能性。 数据分析将有助于理解整体腰椎和节段性脊柱前凸、脊柱前凸分布、骨盆倾斜和 PI-LL 不匹配作为独立因素对腰椎退行性病理学临床结果和邻近节段疾病的发生可能具有的价值. 因此，它将至少关注和加强腰椎关节融合术的一些合理方面，例如，特别是需要采用旨在恢复节段性脊柱前凸和矫正矢状面的手术策略。 进行数年的随访，该研究最终还将提供有关长期演变的信息，特别是有症状的邻近节段退化的发生。

学习规划

3.1) 研究类型

RELAPSE 是一项纯粹的观察性研究。 预计不会对患者的诊断-治疗路径或参与数据收集的单个外科医生选择的技术治疗方案造成干扰。 此外，没有设想任何形式的技术或材料实验。 在正常临床活动的背景下，数据收集是前瞻性的。 该研究没有赞助。

研究目标是评估放射学数据与患者报告结果之间的关系。 研究方法是使人群在某些数据（和相关的术前增量）上具有可比性和同质性 从临床条件、病理学和手术治疗选择方面非常异质的人群开始，研究方法是使人群在所有患者的一些数据最终可以独立分析。 这些数据是：骨盆参数（骨盆倾斜度、骨盆倾斜度、骶骨倾斜度）、节段性腰椎前凸（LS）、整体腰椎前凸（LL）、PI-LL不匹配和L4-S1/LL前凸比；基于管理问卷（Oswestry 残疾指数，简表 12）的临床结果和 FU 的总体结果评估（6 分制：优秀（完全解决症状）、良好（良好的临床改善，轻微症状）、一般（与术前相比有所改善但仍有相关症状），无变化（症状与术前相似），阴性（与术前相比症状恶化）；严重恶化（与术前相比，由于神经功能缺陷，个人自主权降低）；出现症状性交界病变（是/否), 需要对手术节段（是/否）或邻近节段（是/否）进行手术修正。

3.2) 研究终点

主要终点：分析临床结果（ODI、SF-12、总体结果）与骨盆参数、整体腰椎/节段性术后前凸/比率 L4-S1-整体腰椎前凸（delta 术前-术后随访）之间的关系值）假设持续升高的 PI-LL 不匹配、减少的 LL 或改变的骨盆参数（骨盆倾斜）可能代表患者报告的结果、症状性交界病理学的发生和需要手术修复的独立负面预后因素。

次要终点：1) 不同椎间融合技术（前路腰椎椎间融合术 (ALIF) vs 后路腰椎椎间融合术 (PLIF) vs 经椎间孔腰椎椎间融合术 (TLIF) vs 极外侧腰椎椎间融合术 (XLIF)）之间的比较节段性脊柱前凸增加； 2) 不同椎间融合技术（ALIF vs PLIF vs TLIF vs XLIF）在改变整体腰椎前凸、脊柱-骨盆参数和PI-LL不匹配方面的比较； 3) 长期评估腰椎前凸稳定性与下沉或椎弓根螺钉失效发生的关系。

3.3) 样本量 e 统计考虑

样本量是根据主要目标进行评估的。 我们假设我们想要比较干预前后临床参数的变化（ODI、SF-12：MCS、PCS、全局结果）最终由是否存在 LL-PI 不匹配确定的组之间。 在没有差异的假设下，计算所需的数据可参考Divi等人的报告（ref）。 关于 MCS-12，该研究报告在没有错配的受试者中 delta 等于 4.1，在有错配的受试者中等于 4.1，因此预计没有差异，并且该参数不包括在样本量的计算中。 关于 ODI，该研究报告在没有错配的受试者中 delta 等于 -22.8，在有错配的受试者中等于 -20.9（假设 sd 等于 5）。 对于 PCS-12，该研究报告在没有错配的受试者中 delta 等于 9，在有错配的受试者中等于 10（假设 sd 等于 2）。 显着性为 0.05，检验功效为 0.95，假设使用双尾 t 检验比较两个样本，则需要至少 362 名受试者的样本量。 由于该研究是多中心的，总共 500 名患者的入组被认为是一个详尽的目标。 次要终点的评估不是必需的，将在同一人群样本中进行。

4) 程序

4.1) 纳入标准

所有符合以下要求的患者均可纳入观察性研究

1. 在 1、2 或 3 级进行器械化腰椎关节固定术手术。
2. 年龄在 18 至 75 岁之间。
3. 同意参与研究并签署知情同意书，可进行 5 年随访，包括电话访谈。
4. 提供足够的术前放射学文件：腰椎 CT 或 MRI；在中立位置进行的站立式腰椎 X 光检查可以正确评估骨盆参数（骨盆倾斜度、骨盆倾斜度）和所有腰椎节段
5. 充分和全面的临床信息的可用性，包括术前 ODI（Oswestry 功能障碍指数）和 SF-12 的存在。
6. 关于手术的充分信息的可用性
7. 术后放射学文件的可用性：与第 4 点相同要求的腰椎 X 光检查在术后期间和 1 年随访时进行。
8. 足够和全面的临床信息的可用性，包括后续的 ODI 评分（Oswestry 残疾指数）和 SF-12 问卷。 每位患者的最短随访时间必须为 12 个月，总共持续 5 年。

4.2) 排除或退出标准

尽管已经入组但不符合纳入标准的患者将被排除在外。 不论年龄大小，由于相关疾病预期寿命少于 5 年的患者必须被排除在研究之外。 由于各种原因不得不撤回同意以书面形式参与研究的患者也将被排除在外。 没有其他排除标准。

4.3) 知情同意

将要求患者以编码和匿名的形式表达知情同意，以接受研究纳入。 同时，将根据现行意大利隐私法征得个人数据处理的同意。 必须征得并保留执行关节固定术的外科医生的同意。 最后，将获得患者的同意，转诊医生将与独立检查员一起再次匿名联系以进行远程电话随访。 出于隐私原因，包含患者个人详细信息和分配的识别码的原始知情同意书必须仅由转诊医生保存。 患者将获得一份同意书副本，其中包含他/她的研究识别码，最终将通过电话匿名联系他。 患者还将收到一份包含研究目的和特征的信息表。

4.4) 数据收集

对于招募的患者，数据收集表（CRF）中所需的所有数据（术前、术后、随访）必须与患者代码一起输入：

• 一般：年龄、性别、吸烟习惯、既往骨质疏松症诊断
• 手术数据：手术类型、关节固定术类型、手术日期、使用的融合器材料、使用的融合器前凸度、术中不良事件
• 临床数据：诊断（退行性疾病类型）、症状持续时间、是否存在跛行或根性疼痛、是否存在 L5 骶骨 L5、ODI 评分、SF-12 PCS、SF-12 MCS、术后住院天数。 ODI 评分（Oswestry 残疾指数）和 SF-12 问卷（一般健康状况）用于临床和结果评估。
• 放射学数据：整体腰椎前凸、各腰椎节段性前凸、骨盆倾斜度、骨盆倾斜度、骶骨倾斜度。 这些值将根据 Duval-Beaupère 报告的标准进行计算。 根据这些数据，随后将参考 Vialle 公式（PT = PI x 0.37 - 7）计算理论骨盆倾斜度、骨盆三角倾斜度（PT - 理论 PT）、PI-LL 不匹配（表示为计算出的理想前凸度，如 PI + 10 °) L4-S1 前凸/LL 前凸（百分比）。 垂直矢状轴 (SVA C7-S1) 在本研究中未考虑，因为需要获得整个脊柱的远程放射摄影，这是一种非常规且通常不需要的检查。

所有图像必须集中进行匿名测量，并按照以下报告进行编码。 (4.5)。 所有以角度或派生数字测量的放射学数据，将由以志愿者形式从医学专家或研究员中招募的独立数据管理人员计算（参见研究委员会）。 角度值的计算将由 3 名不参与手术管理的独立检查员对同一放射图像进行三个连续测量来完成。 随后计算得到的9个值的平均值。 骨盆角度和参数的计算可以使用由一组脊椎外科医生和工程师开发的 freewere SurgimapÒ 软件来完成，以支持解剖学评估和手术计划（Nemaris Inc.TM innovation，美国纽约州纽约市）。 该软件可从网站 www.surgimap.com 免费下载 所有政策和使用条件都可见。

4.5) 隐私保护

为了确保患者隐私，数据将完全匿名传输。 因此，患者将通过由研究者参考号和递增数字（例如 FIRENZE001、SIENA002、BERGAMO003 等）。 识别码将在加入研究时归于个别研究者，并在意向书中报告。 调查员代码列表显示在本文件的第 1.2 章中。 同样，放射图像的传输将通过 jpg 或 dcm 格式的患者数据的私有图像进行。 文件的名称由患者代码和检查类型组成（例如 FIRENZE001RXpre）。

4.6) 跟进

除非患者明确撤回同意，否则所有招募的患者都必须在最初计划的 5 年研究的整个持续时间内进行随访。 后续评估必须包括获取数据收集表 (CRF-FU) 中指示的所有临床数据，包括 ODI 和 SF-12 评估问卷（结果将在 CRF-FU 中报告）。 这些数据连同患者代码是：随访月数、临床结果、存在根性疼痛、存在跛行、存在神经功能缺陷、ODI、SF-12 MCS、SF-12 PCS、技术错误、并发症、硬件失败，需要再次手术，交界病变的发生，介入交界病变的时间。

随访包括术后 3 个月、1 年和最多 5 年的术后临床评估。 任何额外的评估将仅由临床需要决定，并且必须添加到具有相关发生时间的随访中。 跟进是单个研究者的责任。 可以对无法进行门诊评估或无法通过面谈完成 ODI 和 SF-12 联系到的患者进行电话评估。

随访还必须包括按照良好临床实践通常建议的那样，在 3 个月和 12 个月时进行腰椎站立 X 光检查（方法见第 4.1、4.4 点）。 根据文献，种植体沉降和融合器下沉主要发生在前 12 个月 (39,40)。 进一步或随后的放射学检查将最终且专门针对临床需要（持续症状、临床恶化）进行

4.7) 统计分析

定量变量将使用均值和标准差（适当时使用中位数和四分位数）表示。 定性数据将表示为原始数字和人口百分比。 使用分类变量的卡方检验进行比例比较。 连续变量将使用学生 t 检验和方差分析（或非参数模拟）进行比较。 数值变量之间的相关性将通过 Pearson 相关系数和相关检验（或类似的 Spearman 系数和检验，如果适用）来评估。 任何线性或非线性逻辑回归都将评估腰椎或节段前凸、骨盆参数和临床数据之间的关系。 在数据评估期间可以评估进一步的统计分析。 根据所描述的分析提供的结果，建立混合效应模型来评估研究参数的纵向趋势可能是合适的。 监督机器学习的非参数模型的可能实现（例如 随机森林，SVM）将被评估以验证所考虑的变量在临床评估方面的实际预测能力。 统计显着性定义为 p 值 < 0.05。

由于多中心研究的性质和样本量大，计划创建一个交互式报告（仪表板）以查看获得的统计结果。

5) 参与外科医生的识别方法

参与者是在意大利背景下由指导委员会成员之一直接邀请的在脊椎手术领域具有丰富经验的骨科医生或神经外科医生中确定的。

选择参与研究的外科医生需要签署一份意向书，以强调所需的承诺和研究者的角色。 每个参与研究者都需要获得相关伦理委员会的批准。

6) 患者招募方法

研究人员将根据患者的常规临床和手术活动招募患者。 招募必须是前瞻性的，患者必须在手术前登记，以避免与临床结果相关的选择偏倚。 每个参与的外科医生将被要求招募至少20名完整且可评估的患者被要求包括在研究者中，而登记的患者数量不应超过单个外科医生的60例。 该限制旨在使个体研究者的贡献同质化，并避免在登记人群中与个体外科医生的贡献相关的过度不平衡和差异。 一旦达到计划的样本量，招募将结束，同时必须继续仔细跟进，直到研究结束（持续 5 年）。

7) 伦理考虑

该研究是观察性的，没有赞助，不涉及对所涉及患者的诊断、治疗和随访路径的任何改变。 该研究仅代表对从正常临床和手术活动中获得的数据的分析和比较。 对于正常计划的后续路径，预计不会有额外的辐射照射。 不需要其他额外的诊断调查。 此外，没有设想对手术材料或技术进行实验。 该研究保证以完全匿名的形式传输和收集数据。 董事会的任何成员都没有利益冲突。 因此，不存在伦理问题。

8) 研究监测和监督

研究的监督提供了对患者记录完整性的验证、用于研究目的的射线照片的充分性以及图像的正确匿名化、正确存在的后续行动。 随机评估测量的准确性。 评估正确的数据分析程序。 参与并监督结果分析。 监督由独立人士执行，他们不是研究委员会的成员，也不是研究的调查员。

将对代表所有研究者的登记患者样本进行匿名电话评估，以验证输入数据的准确性和真实性。