Navitoclax、Venetoclax 和 Decitabine 联合治疗晚期髓系肿瘤

纳入标准：

• 18岁或以上

• 受试者必须具有以下诊断之一：

  • 加速期骨髓纤维化 (AP-MF)，WHO 定义为骨髓或血液中有 10-19% 的原始细胞。 不需要事先治疗。
  • 母细胞期骨髓纤维化 (BP-MF)，定义为骨髓或血液中 ≥ 20% 的母细胞。 不需要事先治疗。
  • 未经治疗的继发性 AML (s-AML)，包括患有治疗相关疾病或已知既往 MDS 或 MDS/MPN 的受试者。 所有这些受试者必须不符合或不推荐接受由治疗提供者确定的任何可用的批准治疗。 对于已知先前有 MDS 或 MDS/MPN 的受试者，他们之前必须接受过 HMA 治疗（在此设置中不需要最低周期数）。
  • MDS/MPN 重叠综合症（例如 CMML），骨髓或血液中原始细胞≥ 5%。 对先前治疗没有要求。
  • 定义为骨髓或血液中 ≥ 5% 原始细胞的 MDS 必须不符合任何可用的批准治疗的条件，包括强化化疗和每个治疗研究者的立即同种异体干细胞移植，并且必须至少满足以下标准之一：1) 持续存在尽管先前暴露于维奈托克加 HMA 至少 3 个周期，但仍存在疾病，2) 根据维奈托克加 HMA 或 M15-954 方案的 IWG 2006 标准，疾病进展，或 3) 在任何基于 HMA 的治疗至少四个周期后疾病持续存在。
• ECOG 体能状态 ≤ 2（见附录 A）
• 基线血小板计数 ≥ 25 x 109/L

• 受试者必须具有如下定义的足够器官功能：

  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3 x ULN
  • 胆红素≤1.5 x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性引起的）
  • 受试者必须具有足够的肾功能，如肌酐清除率≥ 45 mL/min 所证明的那样；通过 Cockcroft Gault 公式计算
  • aPTT ≤ 1.5 x ULN
  • INR ≤ 1.5 x ULN
• 除脱发外，既往治疗相关毒性必须为 1 级或基线。
• 如果 CYP3A 的中度/强抑制剂不能被替代，则允许使用它们；但是，患者必须在治疗开始前使用这些药物至少 2-3 天。 （有关伴随药物和剂量调整的详细信息，请参阅第 5.5 节。）

• 如果是女性，主题必须是：

  • 绝经后（手术绝育或年龄 > 55 岁且 12 个月或更长时间无月经且无其他医学原因或年龄大于或等于 55 岁或以下且无其他医学原因且无月经 12 个月或更长时间且 FSH 水平 > 40 国际单位/升）；或者
  • 孩子的潜力。 这些受试者必须同意在进入研究之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 受试者必须同意在筛选期间尿液或血清 β-HCG 测试结果为阴性，并在研究药物之前 7 天内重复（允许当地实验室）才有资格。
• 受试者必须自愿签署知情同意书并注明日期
• 受试者必须能够吞服药丸

排除标准：

• 受试者之前不能接受过 navitoclax 或任何 BCL-XL 治疗。 否则，对任何其他先前疗法没有限制。 允许使用之前的维奈托克。
• 受试者有资格并愿意接受针对其特定疾病的强化化疗。
• 研究治疗第一天后 14 天内的抗白血病治疗，羟基脲除外。 如果服用羟基脲，则受试者需要在研究治疗的首次给药前至少 3 天停用羟基脲。 如果使用维奈托克，则清除期至少为治疗半衰期的五倍。
• 患有需要治疗的已知和活跃的并发恶性肿瘤的受试者。 允许患有基底或鳞状皮肤癌或原位癌的受试者。 例外：允许激素或局部治疗。
• 由于药物-药物 CYP 诱导剂相互作用，受试者已知患有活动性/不受控制的 HIV 并且正在服用禁忌药物。 不需要进行 HIV 检测。
• 受试者已知并积极参与 AML 中枢神经系统。

• 其他有临床意义的不受控制情况的证据，包括但不限于：

  • 不受控制和/或活跃的全身感染（病毒、细菌或真菌）。 允许受控感染。
  • 需要治疗的慢性活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。 注意：具有先前接种 HBV 疫苗的血清学证据的受试者（即 乙型肝炎表面 (HBs) 抗原阴性、抗 HBs 抗体阳性和抗乙型肝炎核心 (HBc) 抗体阴性）或来自静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 的抗 HBc 抗体阳性可能参与。 允许在研究开始之前已经用阴性 HCV 病毒载量明确治疗过且没有肝硬化证据的既往 HCV 受试者参加。
• 在过去六个月内最近诊断出心肌梗塞或更严重的心力衰竭。
• 在研究药物首次给药前 7 天内用任何中度或强 CYP3A 诱导剂（参见附录 D 的示例）进行治疗。

• 在研究药物首次给药前 3 天内服用或服用以下任何药物：

  • 葡萄柚或葡萄柚制品
  • 塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）
  • 杨桃
• 白细胞计数 (WBC) 大于或等于 25 x 109/L。 例外：患有骨髓纤维化或 MDS/MPN 重叠综合征的受试者可以在治疗第一天白细胞大于或等于 25 x 109/L 的情况下进入研究，前提是原始细胞绝对计数 < 5 x 109/L；在用于 TLS 监测的维奈托克剂量递增期间，需要对患有这种特定疾病子集的受试者进行住院治疗。 该标准旨在排除 TLS 高风险的 AML 患者，但允许进入 TLS 低风险且经常有白细胞增多但无 AML 转化的 MF 或 CMML 患者。
• 除了用于维持中心静脉导管通畅或用于预防深静脉血栓形成的低剂量抗凝药物外，持续需要抗凝治疗。 如果血小板计数 < 50 x 109/L，则不允许使用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物。
• 以前需要治疗的免疫性血小板减少症的已知病史。
• 研究开始前已知的血小板不应性和 HLA 同种免疫史。
• 过去 12 个月内有严重或危及生命的出血史，但尚未得到明确治疗。
• 不受控制的全身感染（病毒、细菌或真菌）。 允许使用抗生素。 （有关伴随药物，请参阅第 5.5 节）

• 活跃且已知的 SARS-CoV-2 感染。

  • 如果受试者有 SARS-CoV-2 感染的迹象/症状，则受试者必须接受分子（例如 PCR）检测以排除 SARS-CoV-2 感染。
  • 活动性 SARS-CoV-2 感染呈阳性的受试者可以在满足标准 A 或 B 后重新筛查，表明 SARS-CoV-2 感染已通过病毒清除得到解决：A) 自无症状受试者首次 PCR 检测结果以来≥14 天;或 B) 恢复后≥14 天，定义为在不使用退热药的情况下发热消退且症状有所改善。
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，研究者认为可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释和/或会使受试者不适合入组进入这项研究。
• 在开始研究治疗前 ≤ 4 周或预计在研究期间需要此类疫苗之前接种减毒活疫苗。 允许接种所有其他推荐的疫苗，包括 COVID19。