Kombinace Navitoclax, Venetoclax a Decitabin pro pokročilé myeloidní novotvary

Kritéria pro zařazení:

• 18 let nebo starší

• Subjekty musí mít diagnózu jednoho z následujících:

  • Myelofibróza v akcelerované fázi (AP-MF), definovaná WHO jako 10–19 % blastů v kostní dřeni nebo krvi. Není vyžadována předchozí terapie.
  • Myelofibróza v blastické fázi (BP-MF), definovaná jako ≥ 20 % blastů v kostní dřeni nebo krvi. Není vyžadována předchozí terapie.
  • Neléčená sekundární AML (s-AML), která zahrnuje subjekty s onemocněním souvisejícím s léčbou nebo známým předchozím MDS nebo MDS/MPN. Všechny tyto subjekty musí být nezpůsobilé nebo nedoporučované pro jakoukoli dostupnou schválenou terapii, jak stanoví ošetřující poskytovatel. Subjekty se známým předchozím MDS nebo MDS/MPN musí mít předchozí terapii HMA (v tomto nastavení není vyžadován minimální počet cyklů).
  • Překryvné syndromy MDS/MPN (např. CMML) s ≥ 5 % blastů v kostní dřeni nebo krvi. Žádné požadavky na předchozí terapii.
  • MDS s nadbytkem blastů definovaných jako ≥ 5 % blastů v kostní dřeni nebo krvi nesmí být způsobilé pro jakoukoli dostupnou schválenou terapii včetně intenzivní chemoterapie a okamžité alogenní transplantace kmenových buněk na ošetřujícího zkoušejícího a musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií: 1) perzistentní onemocnění navzdory předchozí expozici venetoklaxu plus HMA po alespoň 3 cykly, 2) progrese onemocnění podle kritérií IWG 2006 na venetoklax plus HMA nebo podle protokolu M15-954, nebo 3) přetrvávající onemocnění po alespoň čtyřech cyklech jakékoli terapie založené na HMA.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (viz příloha A)
• Výchozí počet krevních destiček ≥ 25 x 109/l

• Subjekty musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 3 x ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
  • Subjekt musí mít adekvátní renální funkce, jak je prokázáno clearance kreatininu ≥ 45 ml/min; vypočítaný podle Cockcroft Gaultova vzorce
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Toxicita související s předchozí léčbou musí být stupně 1 nebo výchozí hodnoty s výjimkou alopecie.
• Středně silné/silné inhibitory CYP3A jsou povoleny, pokud je nelze nahradit; pacienti však musí užívat tyto přípravky alespoň 2-3 dny před zahájením léčby. (Podrobnosti o souběžně podávaných lécích a úpravě dávkování viz bod 5.5.)

• Pokud je žena, subjekt musí být buď:

  • Postmenopauzální (chirurgicky sterilní nebo věk > 55 let bez menstruace po dobu 12 nebo více měsíců bez alternativní lékařské příčiny nebo věk větší nebo rovný 55 nebo méně bez menstruace po dobu 12 nebo více měsíců bez alternativní lékařské příčiny a hladina FSH > 40 IU/l); nebo
  • Dětí s potenciálem. Tyto subjekty musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Aby byl subjekt způsobilý, musí souhlasit s negativním výsledkem testu beta-HCG v moči nebo séru během screeningu a opakování během 7 dnů před studovaným lékem (místní laboratoře jsou povoleny).
• Subjekt musí dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas
• Subjekty musí být schopny polykat pilulky

Kritéria vyloučení:

• Subjekt nemohl mít předchozí terapii navitoclaxem nebo jakoukoli BCL-XL. Jinak neexistují žádná omezení na žádné jiné předchozí terapie. Předchozí venetoklax je povolen.
• Subjekt je způsobilý a ochotný podstoupit intenzivní chemoterapii pro své specifické onemocnění.
• Antileukemická terapie během 14 dnů od prvního dne studijní léčby s výjimkou hydroxymočoviny. Pokud pacient užívá hydroxymočovinu, pak musí být bez hydroxymočoviny alespoň 3 dny před první dávkou studijní léčby. Pokud na venetoklax, pak vymývací období nejméně pětinásobek poločasu léčby.
• Subjekt se známou a aktivní souběžnou malignitou vyžadující léčbu. Subjekty s bazální nebo dlaždicovou rakovinou kůže nebo karcinomy in situ jsou povoleny. Výjimka: hormonální nebo lokální terapie jsou povoleny.
• Subjekt má známou aktivní/nekontrolovanou HIV a je na kontraindikované medikaci kvůli interakci lék-lék induktor CYP. Testování na HIV není vyžadováno.
• Subjekt má známé a aktivní zapojení CNS s AML.

• Důkazy o jiných klinicky významných nekontrolovaných stavech včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná a/nebo aktivní systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová). Kontrolované infekce jsou povoleny.
  • Chronická aktivní hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV) vyžadující léčbu. Poznámka: jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV (tj. může se účastnit povrchový (HBs) antigen hepatitidy B, pozitivní anti-HBs protilátka a anti-hepatitida B jádrová protilátka (HBc) negativní) nebo pozitivní anti-HBc protilátka z intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Účastnit se mohou jedinci, kteří měli předchozí HCV, kteří byli definitivně léčeni negativní virovou náloží HCV před zahájením studie a bez známek cirhózy.
• Nedávná diagnóza infarktu myokardu nebo horšího srdečního selhání během posledních šesti měsíců.
• Léčba jakýmikoli středně silnými nebo silnými induktory CYP3A (příklady viz Příloha D) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

• Podávání nebo konzumace některého z následujících léků během 3 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu
  • Sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče)
  • Hvězdné ovoce
• Počet bílých krvinek (WBC) vyšší nebo rovný 25 x 109/l. Výjimka: Subjekty s myelofibrózou nebo syndromem překryvu MDS/MPN mohou vstoupit do studie s WBC většími nebo rovnými 25 x 109/l první den terapie pouze v případě, že je absolutní počet blastů < 5 x 109/l; hospitalizace pro subjekty s touto konkrétní podskupinou onemocnění je nutná během zvyšování dávky venetoklaxu pro monitorování TLS. Toto kritérium je určeno k vyloučení pacientů s AML s vysokým rizikem TLS, ale umožňuje vstup pacientů s MF nebo CMML, kteří často mají leukocytózu bez transformace AML a kteří mají nízké riziko TLS.
• Trvalý požadavek na antikoagulaci s výjimkou nízkých dávek antikoagulačních léků používaných k udržení průchodnosti centrálního žilního katétru nebo k profylaxi hluboké žilní trombózy. Protidestičkové látky, jako je aspirin a klopidogrel, nejsou povoleny, pokud je počet krevních destiček < 50 x 109/l.
• Známá anamnéza imunitní trombocytopenie, která dříve vyžadovala léčbu.
• Známá anamnéza refrakternosti krevních destiček a HLA aloimunizace před zahájením studie.
• Anamnéza závažného nebo život ohrožujícího krvácení v posledních 12 měsících, které nebylo definitivně léčeno.
• Nekontrolovaná, systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová). Použití antibiotik je povoleno. (Viz bod 5.5 pro souběžné léky)

• Aktivní a známá infekce SARS-CoV-2.

  • Pokud má subjekt známky/symptomy naznačující infekci SARS-CoV-2, musí podstoupit molekulární (např. PCR) testování k vyloučení infekce SARS-CoV-2.
  • Subjekty pozitivní na aktivní infekci SARS-CoV-2 mohou znovu provést screening poté, co splní buď kritéria A nebo B, což naznačuje, že infekce SARS-CoV-2 vymizela virovou clearance: A) ≥14 dní od prvního výsledku testu PCR u asymptomatického subjektu ; NEBO B) ≥14 dní od uzdravení, definované jako ústup horečky bez použití antipyretik a zlepšení symptomů.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by způsobily, že subjekt není vhodný pro zařazení do studie do této studie.
• Očkování živými, atenuovanými vakcínami ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studie. Všechna ostatní doporučená očkování včetně COVID19 jsou povolena.