Kombination Navitoclax, Venetoclax und Decitabine für fortgeschrittene myeloische Neubildungen

Einschlusskriterien:

• 18 Jahre oder älter

• Die Probanden müssen eine der folgenden Diagnosen haben:

  • Myelofibrose in beschleunigter Phase (AP-MF), definiert von der WHO als 10–19 % Blasten entweder im Knochenmark oder im Blut. Eine vorherige Therapie ist nicht erforderlich.
  • Myelofibrose in der Blastenphase (BP-MF), definiert als ≥ 20 % Blasten im Knochenmark oder Blut. Eine vorherige Therapie ist nicht erforderlich.
  • Unbehandelte sekundäre AML (s-AML), die Patienten mit therapiebedingter Erkrankung oder bekannter vorangegangener MDS oder MDS/MPN umfasst. Alle diese Probanden dürfen nicht für eine verfügbare zugelassene Therapie in Frage kommen oder nicht empfohlen werden, wie vom behandelnden Anbieter festgelegt. Patienten mit bekanntem vorhergehendem MDS oder MDS/MPN müssen eine vorherige HMA-Therapie erhalten haben (in dieser Einstellung ist keine Mindestanzahl von Zyklen erforderlich).
  • MDS/MPN-Überlappungssyndrome (z. B. CMML) mit ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder Blut. Keine Voraussetzungen für eine vorherige Therapie.
  • MDS mit Blastenüberschuss, definiert als ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder Blut, dürfen für keine verfügbare zugelassene Therapie, einschließlich intensiver Chemotherapie und sofortiger allogener Stammzelltransplantation, pro behandelndem Prüfarzt in Frage kommen und müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: 1) anhaltend Erkrankung trotz vorheriger Exposition gegenüber Venetoclax plus HMA für mindestens 3 Zyklen, 2) Krankheitsprogression gemäß IWG 2006-Kriterien zu Venetoclax plus HMA oder gemäß M15-954-Protokoll oder 3) persistierende Erkrankung nach mindestens vier Zyklen einer HMA-basierten Therapie.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang A)
• Ausgangswert der Thrombozytenzahl ≥ 25 x 109/l

• Die Probanden müssen über eine angemessene Organfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 3 x ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
  • Der Proband muss über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, wie durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min nachgewiesen; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Vorbehandlungsbedingte Toxizitäten müssen Grad 1 oder Baseline sein, mit Ausnahme von Alopezie.
• Moderate/starke CYP3A-Inhibitoren sind erlaubt, wenn sie nicht ersetzt werden können; Die Patienten müssen jedoch mindestens 2-3 Tage vor Behandlungsbeginn mit diesen Mitteln behandelt werden. (Einzelheiten zu Begleitmedikationen und Dosisanpassungen finden Sie in Abschnitt 5.5.)

• Wenn weiblich, muss das Subjekt entweder sein:

  • Postmenopausal (chirurgisch steril oder Alter > 55 Jahre ohne Menstruation für 12 oder mehr Monate ohne alternative medizinische Ursache oder Alter größer oder gleich 55 oder weniger ohne Menstruation für 12 oder mehr Monate ohne alternative medizinische Ursache und einem FSH-Wert > 40 IE/l); oder
  • Von Kindern mit Potenzial. Diese Probanden müssen zustimmen, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Der Proband muss zustimmen, während des Screenings ein negatives Urin- oder Serum-Beta-HCG-Testergebnis zu haben und innerhalb von 7 Tagen vor dem Studienmedikament (lokale Labore sind zulässig) zu wiederholen, um in Frage zu kommen.
• Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterschreiben und datieren
• Die Probanden müssen in der Lage sein, Pillen zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt darf zuvor keine Navitoclax- oder BCL-XL-Therapie erhalten haben. Ansonsten gibt es keine Einschränkungen für andere Vortherapien. Vorheriges Venetoclax ist erlaubt.
• Das Subjekt ist berechtigt und bereit, eine intensive Chemotherapie für seine spezifische Krankheit zu erhalten.
• Anti-Leukämie-Therapie innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Tag der Studienbehandlung mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff. Wenn auf Hydroxyharnstoff, muss der Proband mindestens 3 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Hydroxyharnstoff verzichten. Wenn Sie Venetoclax erhalten, dann eine Auswaschphase von mindestens dem Fünffachen der Halbwertszeit der Behandlung.
• Subjekt mit bekannter und aktiver gleichzeitiger Malignität, die eine Behandlung erfordert. Probanden mit basalem oder squamösem Hautkrebs oder Karzinomen in situ sind erlaubt. Ausnahme: Hormonelle oder topische Therapien sind erlaubt.
• Das Subjekt hat bekanntermaßen aktives/unkontrolliertes HIV und nimmt kontraindizierte Medikamente aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und CYP-Induktoren ein. Ein HIV-Test ist nicht erforderlich.
• Das Subjekt hat eine bekannte und aktive ZNS-Beteiligung an AML.

• Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze). Kontrollierte Infektionen sind erlaubt.
  • Chronisch aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C (HCV), das einer Behandlung bedarf. Hinweis: Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv und Anti-Hepatitis-B-Kern-(HBc)-Antikörper negativ) oder positive Anti-HBc-Antikörper aus intravenösen Immunglobulinen (IVIG) können teilnehmen. Probanden mit vorheriger HCV-Infektion, die vor Beginn der Studie definitiv mit negativer HCV-Viruslast behandelt wurde, und ohne Anzeichen einer Zirrhose, dürfen teilnehmen.
• Kürzliche Diagnose eines Myokardinfarkts oder einer schlimmeren Herzinsuffizienz innerhalb der letzten sechs Monate.
• Behandlung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren (Beispiele siehe Anhang D) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

• Verabreichung oder Einnahme eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Grapefruit oder Grapefruitprodukte
  • Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen)
  • Sternfrucht
• Leukozytenzahl (WBC) größer oder gleich 25 x 109/l. Ausnahme: Patienten mit Myelofibrose oder MDS/MPN-Überlappungssyndrom können am ersten Therapietag nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn die absolute Blastenzahl < 5 x 109/l beträgt; Patienten mit dieser speziellen Krankheitsuntergruppe müssen während der Dosissteigerung von Venetoclax zur TLS-Überwachung stationär behandelt werden. Dieses Kriterium soll AML-Patienten mit hohem TLS-Risiko ausschließen, aber Patienten mit MF oder CMML, die häufig eine Leukozytose ohne AML-Transformation haben und ein geringes TLS-Risiko haben, einschließen.
• Fortlaufender Bedarf an Antikoagulation mit Ausnahme von niedrig dosierten Antikoagulanzien, die zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines zentralen Venenkatheters oder zur Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose verwendet werden. Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin und Clopidogrel sind bei einer Thrombozytenzahl < 50 x 109/L nicht erlaubt.
• Bekannte Immunthrombozytopenie in der Vorgeschichte, die zuvor eine Therapie erforderte.
• Bekannte Vorgeschichte von Thrombozytenrefraktärität und HLA-Alloimmunisierung vor Studienbeginn.
• Vorgeschichte schwerer oder lebensbedrohlicher Blutungen in den letzten 12 Monaten, die nicht endgültig behandelt wurden.
• Unkontrollierte, systemische Infektion (viral, bakteriell oder Pilz). Der Einsatz von Antibiotika ist erlaubt. (Siehe Abschnitt 5.5 für Begleitmedikationen)

• Aktive und bekannte SARS-CoV-2-Infektion.

  • Wenn ein Proband Anzeichen/Symptome aufweist, die auf eine SARS-CoV-2-Infektion hindeuten, muss sich der Proband einer molekularen (z. PCR)-Test zum Ausschluss einer SARS-CoV-2-Infektion.
  • Probanden, die positiv für eine aktive SARS-CoV-2-Infektion sind, können erneut untersucht werden, nachdem sie entweder die Kriterien A oder B erfüllen, was darauf hindeutet, dass die SARS-CoV-2-Infektion mit viraler Clearance abgeklungen ist: A) ≥ 14 Tage seit dem ersten PCR-Testergebnis bei einem asymptomatischen Probanden ; ODER B) ≥14 Tage seit Genesung, definiert als Rückgang des Fiebers ohne Anwendung von Antipyretika und Verbesserung der Symptome.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Probanden für die Aufnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
• Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtlicher Bedarf für einen solchen Impfstoff während der Studie. Alle anderen empfohlenen Impfungen einschließlich COVID19 sind erlaubt.