Combinação de Navitoclax, Venetoclax e Decitabina para Neoplasias Mielóides Avançadas

Critério de inclusão:

• 18 anos ou mais

• Os indivíduos devem ter um diagnóstico de um dos seguintes:

  • Mielofibrose em fase acelerada (AP-MF), definida pela OMS como 10-19% de blastos na medula óssea ou no sangue. Não há necessidade de terapia prévia.
  • Mielofibrose em fase blástica (BP-MF), definida como ≥ 20% de blastos na medula óssea ou no sangue. Não há necessidade de terapia prévia.
  • AML secundária não tratada (s-AML), que inclui indivíduos com doença relacionada à terapia ou MDS antecedente conhecido ou MDS/MPN. Todos esses indivíduos devem ser inelegíveis ou não recomendados para qualquer terapia aprovada disponível, conforme determinado pelo provedor de tratamento. Para indivíduos com MDS ou MDS/MPN antecedentes conhecidos, eles devem ter recebido terapia HMA anterior (não é necessário um número mínimo de ciclos nesta configuração).
  • Síndromes de sobreposição MDS/MPN (por exemplo, CMML) com ≥ 5% de blastos na medula óssea ou no sangue. Não há requisitos para terapia prévia.
  • MDS com excesso de blastos definido como ≥ 5% de blastos na medula óssea ou no sangue deve ser inelegível para qualquer terapia aprovada disponível, incluindo quimioterapia intensiva e transplante alogênico imediato de células-tronco por investigador de tratamento e deve atender a pelo menos um dos seguintes critérios: 1) persistente doença apesar da exposição prévia a venetoclax mais HMA por pelo menos 3 ciclos, 2) progressão da doença de acordo com os critérios IWG 2006 em venetoclax mais HMA ou no protocolo M15-954, ou 3) doença persistente após pelo menos quatro ciclos de qualquer terapia baseada em HMA.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (consulte o Apêndice A)
• Contagem de plaquetas basal ≥ 25 x 109/L

• Os indivíduos devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

  • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 3 x LSN
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
  • O indivíduo deve ter função renal adequada, conforme demonstrado por uma depuração de creatinina ≥ 45 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • INR ≤ 1,5 x LSN
• Toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ser de grau 1 ou linha de base, exceto para alopecia.
• Inibidores moderados/fortes do CYP3A são permitidos se não puderem ser substituídos; no entanto, os pacientes devem tomar esses agentes por pelo menos 2-3 dias antes do início do tratamento. (Consulte a seção 5.5 para obter detalhes sobre medicamentos concomitantes e ajuste de dose.)

• Se for do sexo feminino, o sujeito deve ser:

  • Pós-menopausa (cirurgicamente estéril ou idade > 55 anos sem menstruação por 12 meses ou mais sem uma causa médica alternativa ou idade maior ou igual a 55 anos ou menos sem menstruação por 12 meses ou mais sem uma causa médica alternativa e nível de FSH > 40 UI/L); ou
  • De crianças com potencial. Esses indivíduos devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. O sujeito deve concordar em ter um resultado de teste beta-HCG negativo na urina ou no soro durante a triagem e repetido dentro de 7 dias antes do medicamento do estudo (laboratórios locais são permitidos) para ser elegível.
• O sujeito deve assinar e datar voluntariamente um consentimento informado
• Os indivíduos devem ser capazes de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

• O sujeito não pode ter tido navitoclax anterior ou qualquer terapia BCL-XL. Caso contrário, não há restrições a quaisquer outras terapias anteriores. Venetoclax prévio é permitido.
• O sujeito é elegível e deseja receber quimioterapia intensiva para sua doença específica.
• Terapia antileucêmica dentro de 14 dias do primeiro dia de tratamento do estudo, exceto para hidroxiureia. Se estiver tomando hidroxiureia, o sujeito precisa estar sem hidroxiureia pelo menos 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Se estiver tomando venetoclax, um período de wash-out de pelo menos cinco vezes a meia-vida do tratamento.
• Indivíduo com malignidade concomitante conhecida e ativa que requer tratamento. Indivíduos com cânceres de pele basais ou escamosos ou carcinomas in situ são permitidos. Exceção: terapias hormonais ou tópicas são permitidas.
• O sujeito tem HIV ativo/descontrolado conhecido e toma medicação contraindicada devido à interação do indutor do CYP. O teste de HIV não é necessário.
• O sujeito tem envolvimento conhecido e ativo do SNC com AML.

• Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção sistêmica descontrolada e/ou ativa (viral, bacteriana ou fúngica). Infecções controladas são permitidas.
  • Vírus da hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) crônico e ativo que requer tratamento. Nota: indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-core da hepatite B (HBc) negativo) ou anticorpo anti-HBc positivo de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) podem participar. Indivíduos com HCV anterior que foram definitivamente tratados com carga viral de HCV negativa antes do início do estudo e sem evidência de cirrose podem participar.
• Diagnóstico recente de infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca pior nos últimos seis meses.
• Tratamento com quaisquer indutores moderados ou fortes de CYP3A (consulte o Apêndice D para exemplos) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Administração ou consumo de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Toranja ou produtos de toranja
  • Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha)
  • Carambola
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) maior ou igual a 25 x 109/L. Exceção: Indivíduos com mielofibrose ou síndrome de sobreposição MDS/MPN podem entrar no estudo com WBC maior ou igual a 25 x 109/L no primeiro dia de terapia somente se a contagem absoluta de blastos for < 5 x 109/L; a hospitalização para indivíduos com esse subconjunto específico de doença é necessária durante o aumento da dose de venetoclax para monitoramento de TLS. Este critério destina-se a excluir pacientes com LMA com alto risco de SLT, mas permitir a entrada de pacientes com MF ou MCML que frequentemente apresentam leucocitose sem transformação de LMA e com baixo risco de SLT.
• Necessidade contínua de anticoagulação, com exceção de medicamentos anticoagulantes de baixa dosagem usados ​​para manter a desobstrução de um cateter venoso central ou para profilaxia de trombose venosa profunda. Agentes antiplaquetários como aspirina e clopidogrel não são permitidos se a contagem de plaquetas < 50 x 109/L.
• História conhecida de trombocitopenia imune que anteriormente requeria terapia.
• História conhecida de refratariedade plaquetária e aloimunização HLA antes do início do estudo.
• História de sangramento grave ou com risco de vida nos últimos 12 meses que não foi definitivamente tratado.
• Infecção sistêmica descontrolada (viral, bacteriana ou fúngica). O uso de antibióticos é permitido. (Consulte a Seção 5.5 para medicamentos concomitantes)

• Infecção SARS-CoV-2 ativa e conhecida.

  • Se um indivíduo apresentar sinais/sintomas sugestivos de infecção por SARS-CoV-2, o indivíduo deve passar por avaliação molecular (por exemplo, PCR) para descartar a infecção por SARS-CoV-2.
  • Indivíduos positivos para infecção ativa por SARS-CoV-2 podem fazer nova triagem após atenderem aos critérios A ou B, indicando que a infecção por SARS-CoV-2 foi resolvida com eliminação viral: A) ≥14 dias desde o primeiro resultado do teste de PCR em um indivíduo assintomático ; OU B) ≥14 dias desde a recuperação, definida como resolução da febre sem uso de antitérmicos e melhora dos sintomas.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o sujeito inapropriado para inscrição neste estudo.
• Vacinação com vacinas vivas atenuadas ≤4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo. Todas as outras vacinas recomendadas, incluindo COVID19, são permitidas.