Kombination av Navitoclax, Venetoclax och Decitabine för avancerade myeloida neoplasmer

Inklusionskriterier:

• 18 år eller äldre

• Försökspersoner måste ha en diagnos av något av följande:

  • Myelofibros i accelererad fas (AP-MF), definierad av WHO som 10-19 % blaster i antingen benmärg eller blod. Det finns inget krav på tidigare terapi.
  • Myelofibros i blastfas (BP-MF), definierad som ≥ 20 % blaster i antingen benmärg eller blod. Det finns inget krav på tidigare terapi.
  • Obehandlad sekundär AML (s-AML), som inkluderar patienter med terapirelaterad sjukdom eller känd tidigare MDS eller MDS/MPN. Alla dessa patienter måste vara olämpliga eller inte rekommenderas för någon tillgänglig godkänd terapi som bestämts av den behandlande leverantören. För försökspersoner med känd tidigare MDS eller MDS/MPN måste de ha fått tidigare HMA-behandling (minsta antal cykler krävs inte i denna inställning).
  • MDS/MPN-överlappningssyndrom (t.ex. CMML) med ≥ 5 % blaster i antingen benmärg eller blod. Inga krav på tidigare terapi.
  • MDS med överskott av blaster definierade som ≥ 5 % blaster i antingen benmärg eller blod måste vara olämpliga för någon tillgänglig godkänd terapi inklusive intensiv kemoterapi och omedelbar allogen stamcellstransplantation per behandlande utredare och måste uppfylla minst ett av följande kriterier: 1) persistent sjukdom trots tidigare exponering för venetoclax plus HMA i minst 3 cykler, 2) sjukdomsprogression enligt IWG 2006 kriterier för venetoclax plus HMA eller enligt M15-954-protokollet, eller 3) ihållande sjukdom efter minst fyra cykler av någon HMA-baserad behandling.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (se bilaga A)
• Baslinjeantal trombocyter ≥ 25 x 109/L

• Försökspersoner måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Aspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALAT) < 3 x ULN
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)
  • Försökspersonen måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av ett kreatininclearance ≥ 45 ml/min; beräknas med Cockcroft Gault-formeln
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara grad 1 eller baseline förutom alopeci.
• Måttliga/starka hämmare av CYP3A är tillåtna om de inte kan ersättas; dock måste patienterna vara på dessa medel i minst 2-3 dagar före behandlingsstart. (Se avsnitt 5.5 för detaljer om samtidig medicinering och dosjustering.)

• Om kvinnan måste vara antingen:

  • Postmenopausal (kirurgiskt steril eller ålder > 55 år utan mens under 12 eller fler månader utan en alternativ medicinsk orsak eller ålder högre än eller lika med 55 eller lägre utan mens under 12 eller fler månader utan en alternativ medicinsk orsak och en FSH-nivå > 40 IU/L); eller
  • Av barn som bär potential. Dessa försökspersoner måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Försökspersonen måste godkänna ett negativt urin- eller serum beta-HCG-testresultat under screening och upprepas inom 7 dagar före studieläkemedlet (lokala laboratorier är tillåtna) för att vara berättigad.
• Försökspersonen måste frivilligt underteckna och datera ett informerat samtycke
• Försökspersoner måste kunna svälja piller

Exklusions kriterier:

• Personen kan inte ha haft tidigare navitoclax eller någon BCL-XL-behandling. Annars finns det inga restriktioner för några andra tidigare behandlingar. Tidigare venetoclax är tillåtet.
• Försökspersonen är berättigad och villig att få intensiv kemoterapi för sin specifika sjukdom.
• Antileukemibehandling inom 14 dagar efter första dagen av studiebehandlingen förutom hydroxiurea. Om patienten tar hydroxiurea måste patienten vara av med hydroxiurea minst 3 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Om på venetoclax, då en uttvättningsperiod på minst fem gånger halveringstiden för behandlingen.
• Person med känd och aktiv samtidig malignitet som kräver behandling. Försökspersoner med basal eller skivepitelcancer eller karcinom in situ är tillåtna. Undantag: hormonella eller aktuella terapier är tillåtna.
• Personen har känt aktiv/okontrollerad HIV och har kontraindicerat läkemedel på grund av interaktion mellan läkemedel och läkemedel CYP-inducerare. HIV-testning krävs inte.
• Försökspersonen har känt och aktivt CNS-engagemang med AML.

• Bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad och/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp). Kontrollerade infektioner är tillåtna.
  • Kroniskt, aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C (HCV) som kräver behandling. Obs: försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV (dvs. hepatit B yta (HBs) antigen negativ, anti-HBs antikropp positiv och anti-hepatit B kärna (HBc) antikropp negativ) eller positiv anti-HBc antikropp från intravenösa immunglobuliner (IVIG) kan delta. Försökspersoner som har tidigare HCV som definitivt har behandlats med negativ HCV-virusmängd före studiestart och inga tecken på cirros tillåts delta.
• Nyligen diagnostiserad hjärtinfarkt eller värre hjärtsvikt under de senaste sex månaderna.
• Behandling med måttliga eller starka CYP3A-inducerare (se Appendix D för exempel) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

• Administrering eller konsumtion av något av följande inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

  • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
  • Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner)
  • Stjärnfrukt
• Antal vita blodkroppar (WBC) större än eller lika med 25 x 109/L. Undantag: Försökspersoner med myelofibros eller MDS/MPN-överlappningssyndrom kan ingå i en studie med WBC större än eller lika med 25 x 109/L på den första behandlingsdagen endast om det absoluta blasttalet är < 5 x 109/L; sjukhusvistelse för patienter med denna speciella sjukdomsundergrupp krävs under dosupptrappning av venetoclax för TLS-övervakning. Detta kriterium är avsett att utesluta AML-patienter med hög risk för TLS, men tillåta inträde för patienter med MF eller CMML som ofta har leukocytos utan AML-transformation som har låg risk för TLS.
• Pågående krav på antikoagulering med undantag för lågdosantikoagulationsmedicin som används för att upprätthålla öppenhet hos en central venkateter eller för profylax av djup ventrombos. Trombocythämmande medel som acetylsalicylsyra och klopidogrel är inte tillåtna om trombocytantal < 50 x 109/L.
• Känd historia av immuntrombocytopeni som tidigare krävde terapi.
• Känd historia av trombocytrefraktär och HLA-alloimmunisering före studiestart.
• Historik med allvarliga eller livshotande blödningar under de senaste 12 månaderna som inte har behandlats definitivt.
• Okontrollerad, systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp). Antibiotikaanvändning är tillåten. (Se avsnitt 5.5 för samtidiga läkemedel)

• Aktiv och känd SARS-CoV-2-infektion.

  • Om en patient har tecken/symtom som tyder på SARS-CoV-2-infektion, måste patienten genomgå molekylär (t.ex. PCR)-testning för att utesluta SARS-CoV-2-infektion.
  • Försökspersoner som är positiva för aktiv SARS-CoV-2-infektion kan göra en ny screening efter att de uppfyller antingen kriterierna A eller B, vilket indikerar att SARS-CoV-2-infektionen har försvunnit med virusclearance: A) ≥14 dagar sedan första PCR-testresultatet på en asymtomatisk patient ; ELLER B) ≥14 dagar sedan tillfrisknandet, definierat som feberupplösning utan användning av febernedsättande medel och förbättring av symtomen.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller prövningsproduktadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och/eller skulle göra försökspersonen olämplig för inskrivning in i denna studie.
• Vaccination med levande, försvagade vacciner ≤4 veckor före påbörjad studiebehandling eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studien. Alla andra rekommenderade vaccinationer inklusive COVID19 är tillåtna.