進行性骨髄性腫瘍に対する Navitoclax、Venetoclax、および Decitabine の併用

包含基準:

• 18歳以上

• 被験者は、次のいずれかの診断を受けている必要があります。

  • 加速期の骨髄線維症 (AP-MF) は、WHO によって、骨髄または血液中の芽球が 10 ～ 19% であると定義されています。 事前の治療は必要ありません。
  • 芽球期の骨髄線維症 (BP-MF) は、骨髄または血液中の芽球が 20% 以上であると定義されます。 事前の治療は必要ありません。
  • -未治療の二次性AML（s-AML）。これには、治療関連疾患または既知の先行者MDSまたはMDS / MPNを持つ被験者が含まれます。 これらの被験者はすべて、治療提供者によって決定された利用可能な承認された治療法に不適格または推奨されていない必要があります。 既知の先行 MDS または MDS/MPN を有する被験者の場合、以前に HMA 療法を受けている必要があります (この設定では最小サイクル数は必要ありません)。
  • MDS/MPN 重複症候群 (例: CMML) 骨髄または血液のいずれかに 5% 以上の芽球がある。 前治療の要件はありません。
  • -骨髄または血液のいずれかで5％以上の芽球として定義される過剰な芽球を伴うMDSは、集中化学療法および治療する治験責任医師による即時の同種幹細胞移植を含む、利用可能な承認された治療の対象外でなければならず、次の基準の少なくとも1つを満たす必要があります。 2) ベネトクラクスと HMA の併用または M15-954 プロトコルに関する IWG 2006 基準による疾患の進行、または 3) HMA ベースの治療を少なくとも 4 サイクル行った後も疾患が持続する。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2（付録Aを参照）
• ベースライン血小板数≧25×109/L

• 被験者は、以下に定義する適切な臓器機能を持っている必要があります。

  • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) およびアラニントランスアミナーゼ (ALT) < 3 x ULN
  • -ビリルビン≤1.5 x ULN（ビリルビンの上昇がギルバート症候群または非肝臓起源によるものでない限り）
  • -被験者は、クレアチニンクリアランス≥45 mL / minで示されるように、適切な腎機能を持っている必要があります。 Cockcroft Gault の式で計算
  • aPTT ≤ 1.5 x ULN
  • INR ≤ 1.5 x ULN
• 以前の治療関連の毒性は、脱毛症を除いてグレード1またはベースラインでなければなりません。
• CYP3A の中等度/強力な阻害剤は、代替できない場合は許可されます。ただし、患者は治療開始の少なくとも 2 ～ 3 日前からこれらの薬剤を服用している必要があります。 （併用薬と用量調整については、5.5 節を参照してください。）

• 女性の場合、件名は次のいずれかである必要があります。

  • 閉経後（外科的無菌または年齢 > 55 歳で、別の医学的原因がなく 12 か月以上月経がない、または年齢が 55 以下で、別の医学的原因がなく 12 か月以上月経がない、および FSH レベル > 40 IU/L);また
  • 可能性を秘めた子どもたち。 これらの被験者は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 被験者は、スクリーニング中に尿または血清のベータHCG検査結果が陰性であることに同意し、治験薬の前7日以内に繰り返されることに同意する必要があります（ローカルラボは許可されています）資格があります。
• -被験者は自発的にインフォームドコンセントに署名し、日付を記入する必要があります
• -被験者は丸薬を飲み込むことができなければなりません

除外基準:

• -被験者は以前にナビトクラクスまたはBCL-XL療法を受けたことがありません。 それ以外の場合は、他の前治療に制限はありません。 以前のベネトクラクスは許可されています。
• -被験者は、特定の疾患に対して集中的な化学療法を受ける資格があり、喜んで受けます。
• -ヒドロキシ尿素を除く、研究治療の初日から14日以内の抗白血病治療。 ヒドロキシ尿素を服用している場合、被験者は、研究治療の最初の投与の少なくとも3日前にヒドロキシ尿素を中止する必要があります。 ベネトクラクスを使用している場合は、治療の半減期の少なくとも 5 倍のウォッシュアウト期間。
• -治療を必要とする既知の活動的な同時悪性腫瘍のある被験者。 -基底または扁平上皮皮膚がんまたは上皮内がんの被験者は許可されます。 例外: ホルモン療法または局所療法は許可されています。
• -被験者は、アクティブ/制御されていないHIVを知っており、薬物間CYP誘導剤の相互作用により禁忌の薬を服用しています。 HIV検査は必要ありません。
• -被験者はAMLとの既知かつ積極的なCNS関与を持っています。

• -他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠。これには以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • -制御されていないおよび/または活動的な全身感染（ウイルス、細菌または真菌）。 制御された感染が許可されます。
  • -治療を必要とする慢性の活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎（HCV）。 注：HBVに対する以前のワクチン接種の血清学的証拠がある被験者（すなわち B型肝炎表面（HBs）抗原陰性、抗HBs抗体陽性および抗B型肝炎コア（HBc）抗体陰性）または静脈内免疫グロブリン（IVIG）からの抗HBc抗体陽性が関与する可能性があります。 研究開始前に負のHCVウイルス負荷で決定的に治療され、肝硬変の証拠がない以前のHCVを有する被験者は、参加が許可されています。
• -過去6か月以内に心筋梗塞またはより悪い心不全の最近の診断。
• -中等度または強力なCYP3Aインデューサーによる治療（例については付録Dを参照） 治験薬の初回投与前の7日以内。

• -治験薬の初回投与前3日以内の以下のいずれかの投与または消費：

  • グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品
  • セビリアオレンジ（セビリアオレンジ入りマーマレードを含む）
  • スターフルーツ
• -白血球数 (WBC) が 25 x 109/L 以上。 例外: 骨髄線維症または MDS/MPN オーバーラップ症候群の被験者は、絶対芽球数が 5 x 109/L 未満の場合にのみ、治療初日に 25 x 109/L 以上の WBC で試験に参加できます。この特定の疾患サブセットを持つ被験者の入院は、TLSモニタリングのためのベネトクラクスの用量増加中に必要です。 この基準は、TLS のリスクが高い AML 患者を除外することを目的としていますが、TLS のリスクが低い AML 形質転換のない白血球増加症を頻繁に有する MF または CMML 患者の入国を許可します。
• 中心静脈カテーテルの開存性を維持するため、または深部静脈血栓症の予防のために使用される低用量の抗凝固薬を除いて、抗凝固薬の継続的な要件。 血小板数が 50 x 109/L 未満の場合、アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬は使用できません。
• -以前に治療を必要とした免疫性血小板減少症の既知の病歴。
• -研究開始前の血小板不応症およびHLA同種免疫の既知の病歴。
• -決定的に治療されていない過去12か月の重篤または生命を脅かす出血の病歴。
• コントロールされていない全身感染（ウイルス、細菌、または真菌）。 抗生物質の使用は許可されています。 （併用薬については 5.5 参照）

• -アクティブで既知のSARS-CoV-2感染。

  • 被験者に SARS-CoV-2 感染を示唆する徴候/症状がある場合、被験者は分子生物学的検査を受けなければなりません (例: PCR) 検査で SARS-CoV-2 感染を除外します。
  • 活動性 SARS-CoV-2 感染が陽性の被験者は、基準 A または B のいずれかを満たした後、再スクリーニングすることができます。これは、SARS-CoV-2 感染がウイルスクリアランスによって解決されたことを示します。 ;または B) 解熱剤を使用せずに解熱し、症状が改善したと定義される、回復から 14 日以上。
• -その他の深刻な急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査室の異常で、研究者の意見では、研究への参加または研究製品の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または被験者を登録に不適切にする可能性がありますこの研究に。
• -研究開始の4週間前までの弱毒生ワクチンによるワクチン接種、または研究中のそのようなワクチンの必要性の予測。 COVID19 を含む他のすべての推奨される予防接種は許可されています。