Combinaison Navitoclax, Venetoclax et Decitabine pour les néoplasmes myéloïdes avancés

Critère d'intégration:

• 18 ans ou plus

• Les sujets doivent avoir un diagnostic de l'un des éléments suivants :

  • Myélofibrose en phase accélérée (AP-MF), définie par l'OMS comme 10 à 19 % de blastes dans la moelle osseuse ou le sang. Il n'y a aucune exigence de traitement préalable.
  • Myélofibrose en phase blastique (BP-MF), définie comme ≥ 20 % de blastes dans la moelle osseuse ou le sang. Il n'y a aucune exigence de traitement préalable.
  • LAM secondaire non traitée (LAM-s), qui comprend les sujets atteints d'une maladie liée au traitement ou d'un antécédent connu de SMD ou de SMD/MPN. Tous ces sujets doivent être inéligibles ou non recommandés pour tout traitement approuvé disponible, tel que déterminé par le fournisseur traitant. Pour les sujets avec un antécédent connu de SMD ou de MDS/MPN, ils doivent avoir reçu une thérapie HMA antérieure (le nombre minimum de cycles n'est pas requis dans ce contexte).
  • Syndromes de chevauchement MDS/MPN (par ex. CMML) avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse ou dans le sang. Aucune exigence de traitement préalable.
  • Le SMD avec un excès de blastes défini comme ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse ou dans le sang doit être inéligible à tout traitement approuvé disponible, y compris la chimiothérapie intensive et la greffe allogénique immédiate de cellules souches par l'investigateur traitant et doit répondre à au moins l'un des critères suivants : 1) persistant maladie malgré une exposition antérieure au vénétoclax plus HMA pendant au moins 3 cycles, 2) progression de la maladie selon les critères de l'IWG 2006 sur le vénétoclax plus HMA ou selon le protocole M15-954, ou 3) maladie persistante après au moins quatre cycles de tout traitement à base de HMA.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (voir Annexe A)
• Numération plaquettaire de base ≥ 25 x 109/L

• Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) < 3 x LSN
  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)
  • Le sujet doit avoir une fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min ; calculé par la formule de Cockcroft Gault
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • INR ≤ 1,5 x LSN
• Les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade 1 ou de référence, à l'exception de l'alopécie.
• Les inhibiteurs modérés/puissants du CYP3A sont autorisés s'ils ne peuvent pas être remplacés ; cependant, les patients doivent prendre ces agents pendant au moins 2 à 3 jours avant le début du traitement. (Voir rubrique 5.5 pour plus de détails sur les médicaments concomitants et l'ajustement posologique.)

• S'il s'agit d'une femme, le sujet doit être soit :

  • Postménopause (chirurgicalement stérile ou âge > 55 ans sans règles depuis 12 mois ou plus sans cause médicale alternative ou âge supérieur ou égal à 55 ans ou moins sans règles depuis 12 mois ou plus sans cause médicale alternative et taux de FSH > 40 UI/L); ou
  • Des enfants porteurs de potentiel. Ces sujets doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Le sujet doit accepter d'avoir un résultat de test bêta-HCG urinaire ou sérique négatif lors du dépistage et répété dans les 7 jours précédant le médicament à l'étude (les laboratoires locaux sont autorisés) pour être éligible.
• Le sujet doit signer et dater volontairement un consentement éclairé
• Les sujets doivent être capables d'avaler des pilules

Critère d'exclusion:

• Le sujet ne peut pas avoir eu auparavant de navitoclax ou de traitement BCL-XL. Sinon, il n'y a aucune restriction sur les autres traitements antérieurs. Le vénétoclax préalable est autorisé.
• Le sujet est éligible et disposé à recevoir une chimiothérapie intensive pour sa maladie spécifique.
• Traitement anti-leucémique dans les 14 jours suivant le premier jour du traitement à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée. S'il prend de l'hydroxyurée, le sujet doit être sans hydroxyurée au moins 3 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Si sur vénétoclax, alors une période de sevrage d'au moins cinq fois la demi-vie du traitement.
• Sujet présentant une tumeur maligne concomitante connue et active nécessitant un traitement. Les sujets atteints de cancers cutanés basaux ou squameux ou de carcinomes in situ sont autorisés. Exception : les traitements hormonaux ou topiques sont autorisés.
• Le sujet a un VIH actif/non contrôlé connu et prend des médicaments contre-indiqués en raison d'une interaction médicament-médicament inducteur du CYP. Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire.
• Le sujet a une implication connue et active du SNC dans la LAM.

• Preuve d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection systémique non contrôlée et/ou active (virale, bactérienne ou fongique). Les infections contrôlées sont autorisées.
  • Virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC) actif chronique nécessitant un traitement. Remarque : sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le VHB (c.-à-d. antigène de surface de l'hépatite B (HBs) négatif, anticorps anti-HBs positif et anticorps anti-hépatite B (HBc) négatif) ou anticorps anti-HBc positif provenant d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG) peuvent participer. Les sujets qui ont un VHC antérieur qui a été définitivement traité avec une charge virale négative du VHC avant le début de l'étude et aucun signe de cirrhose sont autorisés à participer.
• Diagnostic récent d'infarctus du myocarde ou pire insuffisance cardiaque au cours des six derniers mois.
• Traitement avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir l'annexe D pour des exemples) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

• Administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  • Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
  • Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
  • Carambole
• Nombre de globules blancs (WBC) supérieur ou égal à 25 x 109/L. Exception : les sujets atteints de myélofibrose ou de syndrome de chevauchement MDS/MPN peuvent entrer dans l'étude avec des globules blancs supérieurs ou égaux à 25 x 109/L le premier jour du traitement uniquement si le nombre absolu de blastes est < 5 x 109/L ; l'hospitalisation des sujets atteints de ce sous-ensemble particulier de la maladie est nécessaire pendant l'augmentation de la dose de vénétoclax pour la surveillance TLS. Ce critère vise à exclure les patients atteints de LAM à haut risque de SLT, mais permet l'entrée de patients atteints de MF ou de LMMC qui ont fréquemment une leucocytose sans transformation de LAM et qui présentent un faible risque de SLT.
• Nécessité continue d'anticoagulation, à l'exception des médicaments anticoagulants à faible dose utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter veineux central ou pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde. Les agents antiplaquettaires tels que l'aspirine et le clopidogrel ne sont pas autorisés si la numération plaquettaire < 50 x 109/L.
• Antécédents connus de thrombocytopénie immunitaire ayant précédemment nécessité un traitement.
• Antécédents connus de réfractaire plaquettaire et d'allo-immunisation HLA avant le début de l'étude.
• Antécédents de saignements graves ou potentiellement mortels au cours des 12 derniers mois qui n'ont pas été définitivement traités.
• Infection systémique non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique). L'utilisation d'antibiotiques est autorisée. (Voir rubrique 5.5 pour les médicaments concomitants)

• Infection SARS-CoV-2 active et connue.

  • Si un sujet présente des signes/symptômes évocateurs d'une infection par le SRAS-CoV-2, alors le sujet doit subir une analyse moléculaire (par ex. PCR) pour exclure une infection par le SARS-CoV-2.
  • Les sujets positifs pour une infection active par le SRAS-CoV-2 peuvent effectuer un nouveau dépistage après avoir satisfait aux critères A ou B indiquant que l'infection par le SRAS-CoV-2 s'est résolue avec une clairance virale : A) ≥ 14 jours depuis le premier résultat du test PCR chez un sujet asymptomatique ; OU B) ≥ 14 jours depuis la guérison, définie comme la résolution de la fièvre sans utilisation d'antipyrétiques et l'amélioration des symptômes.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le sujet inapproprié pour l'inscription dans cette étude.
• Vaccination avec des vaccins vivants atténués ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant l'étude. Tous les autres vaccins recommandés, y compris le COVID19, sont autorisés.