Kombination af Navitoclax, Venetoclax og Decitabine til avancerede myeloide neoplasmer

Inklusionskriterier:

• 18 år eller ældre

• Forsøgspersoner skal have en diagnose af en af ​​følgende:

  • Myelofibrose i accelereret fase (AP-MF), defineret af WHO som 10-19% blaster i enten knoglemarv eller blod. Der er intet krav om forudgående terapi.
  • Myelofibrose i blastfase (BP-MF), defineret som ≥ 20 % blaster i enten knoglemarv eller blod. Der er intet krav om forudgående terapi.
  • Ubehandlet sekundær AML (s-AML), som omfatter forsøgspersoner med terapirelateret sygdom eller kendt antecedent MDS eller MDS/MPN. Alle disse forsøgspersoner skal være udelukket eller ikke anbefalet til enhver tilgængelig godkendt terapi som bestemt af den behandlende udbyder. For forsøgspersoner med kendt antecedent MDS eller MDS/MPN skal de have modtaget forudgående HMA-behandling (minimum antal cyklusser er ikke påkrævet i denne indstilling).
  • MDS/MPN overlapningssyndromer (f.eks. CMML) med ≥ 5 % blaster i enten knoglemarv eller blod. Ingen krav til forudgående terapi.
  • MDS med overskydende blaster defineret som ≥ 5 % blaster i enten knoglemarv eller blod skal ikke være berettiget til enhver tilgængelig godkendt terapi, herunder intensiv kemoterapi og øjeblikkelig allogen stamcelletransplantation pr. behandlende investigator og skal opfylde mindst et af følgende kriterier: 1) persistent sygdom på trods af tidligere eksponering for venetoclax plus HMA i mindst 3 cyklusser, 2) sygdomsprogression i henhold til IWG 2006-kriterier på venetoclax plus HMA eller på M15-954-protokollen, eller 3) vedvarende sygdom efter mindst fire cyklusser af enhver HMA-baseret behandling.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (se appendiks A)
• Baseline trombocyttal ≥ 25 x 109/L

• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALAT) < 3 x ULN
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)
  • Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en kreatininclearance ≥ 45 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være grad 1 eller baseline bortset fra alopeci.
• Moderate/stærke hæmmere af CYP3A er tilladt, hvis de ikke kan erstattes; dog skal patienter være på disse midler i mindst 2-3 dage før behandlingsstart. (Se afsnit 5.5 for detaljer om samtidig medicin og dosisjustering.)

• Hvis hun er kvinde, skal emnet være enten:

  • Postmenopausal (kirurgisk steril eller alder > 55 år uden menstruation i 12 eller flere måneder uden en alternativ medicinsk årsag eller alder større end eller lig med 55 eller derunder uden menstruation i 12 eller flere måneder uden en alternativ medicinsk årsag og et FSH-niveau > 40 IU/L); eller
  • Af børn, der bærer potentiale. Disse forsøgspersoner skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Forsøgspersonen skal acceptere at have et negativt urin- eller serum beta-HCG-testresultat under screening og gentaget inden for 7 dage før undersøgelseslægemidlet (lokale laboratorier er tilladt) for at være berettiget.
• Forsøgspersonen skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke
• Forsøgspersoner skal kunne sluge piller

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen kan ikke tidligere have haft navitoclax eller nogen BCL-XL-behandling. Ellers er der ingen begrænsninger for andre tidligere behandlinger. Tidligere venetoklax er tilladt.
• Forsøgspersonen er berettiget og villig til at modtage intensiv kemoterapi for deres specifikke sygdom.
• Antileukæmisk behandling inden for 14 dage efter første dag af undersøgelsesbehandlingen undtagen hydroxyurinstof. Hvis patienten er i behandling med hydroxyurinstof, skal forsøgspersonen være fri for hydroxyurinstof mindst 3 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis på venetoclax, så en udvaskningsperiode på mindst fem gange halveringstiden af ​​behandlingen.
• Person med kendt og aktiv samtidig malignitet, der kræver behandling. Forsøgspersoner med basal eller pladehudkræft eller karcinomer in situ er tilladt. Undtagelse: hormonelle eller topiske terapier er tilladt.
• Forsøgspersonen har kendt aktiv/ukontrolleret HIV og er på kontraindiceret medicin på grund af lægemiddel-lægemiddel CYP-inducer interaktion. HIV-test er ikke påkrævet.
• Forsøgspersonen har kendt og aktiv CNS-engagement med AML.

• Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret og/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe). Kontrollerede infektioner er tilladt.
  • Kronisk, aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C (HCV), der kræver behandling. Bemærk: forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV (dvs. hepatitis B overflade (HBs) antigen negativ, anti-HBs antistof positive og anti-hepatitis B kerne (HBc) antistof negativ) eller positivt anti-HBc antistof fra intravenøse immunglobuliner (IVIG) kan deltage. Forsøgspersoner, der har tidligere HCV, som er blevet endeligt behandlet med negativ HCV-viral belastning før undersøgelsens påbegyndelse og ingen tegn på skrumpelever, har tilladelse til at deltage.
• Nylig diagnose af myokardieinfarkt eller værre hjertesvigt inden for de sidste seks måneder.
• Behandling med moderate eller stærke CYP3A-inducere (se appendiks D for eksempler) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Administration eller indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • Grapefrugt eller grapefrugtprodukter
  • Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrugt
• Antal hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 25 x 109/L. Undtagelse: Forsøgspersoner med myelofibrose eller MDS/MPN-overlapningssyndrom kan kun deltage i undersøgelse med WBC større end eller lig med 25 x 109/L på den første behandlingsdag, hvis det absolutte blasttal er < 5 x 109/L; hospitalsindlæggelse for forsøgspersoner med denne særlige sygdomsundergruppe er påkrævet under dosisforøgelse af venetoclax til TLS-monitorering. Dette kriterium er beregnet til at udelukke AML-patienter med høj risiko for TLS, men tillade adgang for patienter med MF eller CMML, som ofte har leukocytose uden AML-transformation, og som har lav risiko for TLS.
• Løbende behov for antikoagulering med undtagelse af lavdosis antikoagulerende medicin, der bruges til at opretholde åbenhed af et centralt venekateter eller til dyb venøs tromboseprofylakse. Blodpladehæmmende midler såsom aspirin og clopidogrel er ikke tilladt, hvis blodpladetal < 50 x 109/L.
• Kendt historie med immun trombocytopeni, der tidligere krævede behandling.
• Kendt historie med trombocyt-refractoriness og HLA-alloimmunisering før studiestart.
• Anamnese med alvorlig eller livstruende blødning inden for de sidste 12 måneder, som ikke er blevet endeligt behandlet.
• Ukontrolleret, systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe). Antibiotikabrug er tilladt. (Se afsnit 5.5 for samtidig medicin)

• Aktiv og kendt SARS-CoV-2-infektion.

  • Hvis et forsøgsperson har tegn/symptomer, der tyder på SARS-CoV-2-infektion, skal forsøgspersonen gennemgå molekylær (f.eks. PCR) test for at udelukke SARS-CoV-2-infektion.
  • Forsøgspersoner, der er positive for aktiv SARS-CoV-2-infektion, kan screenes igen, efter at de opfylder enten kriterie A eller B, hvilket indikerer, at SARS-CoV-2-infektion er forsvundet med viral clearance: A) ≥14 dage siden første PCR-testresultat i en asymptomatisk forsøgsperson ; ELLER B) ≥14 dage siden bedring, defineret som ophør af feber uden brug af anti-pyretika og bedring af symptomer.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre forsøgspersonen uegnet til tilmelding ind i denne undersøgelse.
• Vaccination med levende, svækkede vacciner ≤4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsen. Alle andre anbefalede vaccinationer inklusive COVID19 er tilladt.