Combinatie Navitoclax, Venetoclax en Decitabine voor gevorderde myeloïde neoplasmata

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder

• Onderwerpen moeten een diagnose hebben van een van de volgende:

  • Myelofibrose in versnelde fase (AP-MF), door de WHO gedefinieerd als 10-19% blasten in beenmerg of bloed. Voorafgaande therapie is niet vereist.
  • Myelofibrose in blastaire fase (BP-MF), gedefinieerd als ≥ 20% blasten in beenmerg of bloed. Voorafgaande therapie is niet vereist.
  • Onbehandelde secundaire AML (s-AML), waaronder personen met therapiegerelateerde ziekte of bekend antecedent MDS of MDS/MPN vallen. Al deze proefpersonen moeten niet in aanmerking komen of niet worden aanbevolen voor enige beschikbare goedgekeurde therapie, zoals bepaald door de behandelende zorgverlener. Voor proefpersonen met een bekende antecedent van MDS of MDS/MPN, moeten ze eerdere HMA-therapie hebben gekregen (in deze setting is een minimum aantal cycli niet vereist).
  • MDS/MPN-overlapsyndromen (bijv. CMML) met ≥ 5% blasten in beenmerg of bloed. Geen vereisten voor eerdere therapie.
  • MDS met een teveel aan blasten gedefinieerd als ≥ 5% blasten in beenmerg of bloed moet per behandelend onderzoeker niet in aanmerking komen voor enige beschikbare goedgekeurde therapie, waaronder intensieve chemotherapie en onmiddellijke allogene stamceltransplantatie en moet voldoen aan ten minste een van de volgende criteria: 1) aanhoudend ziekte ondanks eerdere blootstelling aan venetoclax plus HMA gedurende ten minste 3 cycli, 2) ziekteprogressie volgens IWG 2006-criteria op venetoclax plus HMA of volgens M15-954-protocol, of 3) aanhoudende ziekte na ten minste vier cycli van een op HMA gebaseerde therapie.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (zie bijlage A)
• Baseline aantal bloedplaatjes ≥ 25 x 109/L

• Onderwerpen moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) < 3 x ULN
  • Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong)
  • Proefpersoon moet een adequate nierfunctie hebben zoals aangetoond door een creatinineklaring ≥ 45 ml/min; berekend met de formule van Cockcroft Gault
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten graad 1 of baseline zijn, behalve voor alopecia.
• Matige/sterke remmers van CYP3A zijn toegestaan ​​als ze niet kunnen worden vervangen; patiënten moeten deze middelen echter minstens 2-3 dagen gebruiken voordat de behandeling begint. (Zie rubriek 5.5 voor details over gelijktijdige medicatie en dosisaanpassing.)

• Indien vrouwelijk, onderwerp moet ofwel zijn:

  • Postmenopauzaal (chirurgisch steriel of leeftijd > 55 jaar zonder menstruatie gedurende 12 maanden of langer zonder alternatieve medische oorzaak of leeftijd groter dan of gelijk aan 55 jaar of jonger zonder menstruatie gedurende 12 maanden of langer zonder alternatieve medische oorzaak en een FSH-niveau > 40 IE/L); of
  • Van kinderen met potentieel. Deze proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. De proefpersoon moet akkoord gaan met een negatief urine- of serum-bèta-HCG-testresultaat tijdens de screening en herhaald binnen 7 dagen voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel (lokale laboratoria zijn toegestaan) om in aanmerking te komen.
• De proefpersoon moet vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren
• Proefpersonen moeten pillen kunnen slikken

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon mag geen eerdere navitoclax- of BCL-XL-therapie hebben gehad. Anders zijn er geen beperkingen voor andere eerdere therapieën. Voorafgaande venetoclax is toegestaan.
• Proefpersoon komt in aanmerking en is bereid om intensieve chemotherapie te ondergaan voor hun specifieke ziekte.
• Antileukemietherapie binnen 14 dagen na de eerste dag van de studiebehandeling, behalve voor hydroxyurea. Indien op hydroxyurea, dan moet de proefpersoon ten minste 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling van hydroxyurea af zijn. Indien op venetoclax, dan een wash-out periode van ten minste vijf keer de halfwaardetijd van de behandeling.
• Proefpersoon met bekende en actieve gelijktijdige maligniteit die behandeling vereist. Onderwerpen met basale of plaveiselhuidkanker of carcinomen in situ zijn toegestaan. Uitzondering: hormonale of topicale therapieën zijn toegestaan.
• Proefpersoon heeft actief/ongecontroleerd hiv gehad en gebruikt gecontra-indiceerde medicatie als gevolg van geneesmiddel-geneesmiddel CYP-inductor-interactie. Een HIV-test is niet vereist.
• Proefpersoon heeft bekende en actieve CZS-betrokkenheid bij AML.

• Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), inclusief maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde en/of actieve systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel). Gecontroleerde infecties zijn toegestaan.
  • Chronisch, actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C (HCV) waarvoor behandeling nodig is. Opmerking: proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. hepatitis B-oppervlak (HBs) antigeen negatief, anti-HBs antilichaam positief en anti-hepatitis B core (HBc) antilichaam negatief) of positief anti-HBc antilichaam van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) kunnen deelnemen. Proefpersonen die eerder HCV hebben gehad die definitief zijn behandeld met een negatieve HCV-virale lading voorafgaand aan de start van het onderzoek en geen bewijs van cirrose, mogen deelnemen.
• Recente diagnose van een hartinfarct of erger hartfalen in de afgelopen zes maanden.
• Behandeling met matige of sterke CYP3A-inductoren (zie appendix D voor voorbeelden) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Toediening of consumptie van een van de volgende middelen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Grapefruit of grapefruitproducten
  • Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen)
  • Stervrucht
• Aantal witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 25 x 109/L. Uitzondering: Proefpersonen met myelofibrose of MDS/MPN-overlapsyndroom mogen op de eerste dag van de therapie alleen deelnemen met WBC groter dan of gelijk aan 25 x 109/l als het absolute aantal blasten < 5 x 109/l is; ziekenhuisopname voor proefpersonen met deze specifieke ziektesubgroep is vereist tijdens dosisverhoging van venetoclax voor TLS-bewaking. Dit criterium is bedoeld om AML-patiënten met een hoog risico op TLS uit te sluiten, maar staat toegang toe voor patiënten met MF of CMML die vaak leukocytose hebben zonder AML-transformatie en die een laag risico lopen op TLS.
• Voortdurende behoefte aan antistolling, met uitzondering van laaggedoseerde antistollingsmedicatie die wordt gebruikt om de doorgankelijkheid van een centraal veneuze katheter te behouden of voor profylaxe van diepe veneuze trombose. Bloedplaatjesaggregatieremmers zoals aspirine en clopidogrel zijn niet toegestaan ​​als het aantal bloedplaatjes < 50 x 109/L is.
• Bekende voorgeschiedenis van immuuntrombocytopenie waarvoor eerder therapie nodig was.
• Bekende voorgeschiedenis van refractaire bloedplaatjes en HLA-alloimmunisatie voorafgaand aan de start van de studie.
• Geschiedenis van ernstige of levensbedreigende bloedingen in de afgelopen 12 maanden die niet definitief zijn behandeld.
• Ongecontroleerde, systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel). Antibioticagebruik is toegestaan. (Zie rubriek 5.5 voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen)

• Actieve en bekende SARS-CoV-2-infectie.

  • Als een proefpersoon tekenen/symptomen heeft die wijzen op een SARS-CoV-2-infectie, moet de proefpersoon een moleculaire (bijv. PCR) testen om SARS-CoV-2-infectie uit te sluiten.
  • Proefpersonen die positief zijn voor een actieve SARS-CoV-2-infectie mogen opnieuw worden gescreend nadat ze voldoen aan criterium A of B, wat aangeeft dat de SARS-CoV-2-infectie is verdwenen en het virus is verdwenen: A) ≥14 dagen sinds het eerste resultaat van de PCR-test bij een asymptomatische proefpersoon ; OF B) ≥14 dagen sinds herstel, gedefinieerd als verdwijnen van koorts zonder gebruik van antipyretica en verbetering van de symptomen.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksproduct kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de proefpersoon ongeschikt zou maken voor inschrijving in deze studie.
• Vaccinatie met levende, verzwakte vaccins ≤4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studie. Alle overige aanbevolen vaccinaties inclusief COVID19 zijn toegestaan.