Navitoclaxin, Venetoclaxin ja Desitabiinin yhdistelmä edistyneisiin myelooisiin kasvaimiin

Sisällyttämiskriteerit:

• 18 vuotta tai vanhempi

• Koehenkilöillä on oltava jokin seuraavista diagnoosista:

  • Myelofibroosi kiihtyvässä vaiheessa (AP-MF), jonka WHO määrittelee 10-19 %:ksi blasteja joko luuytimessä tai veressä. Aikaisempaa hoitoa ei vaadita.
  • Myelofibroosi blastivaiheessa (BP-MF), joka määritellään ≥ 20 % blastiksi joko luuytimessä tai veressä. Aikaisempaa hoitoa ei vaadita.
  • Hoitamaton sekundaarinen AML (s-AML), joka sisältää potilaita, joilla on hoitoon liittyvä sairaus tai tiedossa oleva MDS tai MDS/MPN. Kaikkien näiden koehenkilöiden tulee olla kelpaamattomia tai niitä ei suositella mihinkään saatavilla olevaan hyväksyttyyn hoitoon, kuten hoitavan palveluntarjoaja on määrittänyt. Potilaiden, joilla on tiedossa oleva MDS tai MDS/MPN, on täytynyt saada aikaisempaa HMA-hoitoa (tässä asetuksessa ei vaadita syklien vähimmäismäärää).
  • MDS/MPN-päällekkäisyysoireyhtymät (esim. CMML), joissa on ≥ 5 % blasteja joko luuytimessä tai veressä. Aikaisempaa hoitoa ei vaadita.
  • MDS:n, jossa on ylimääräisiä blasteja, jotka määritellään ≥ 5 % blasteiksi joko luuytimessä tai veressä, ei saa olla kelvollinen mihinkään saatavilla olevaan hyväksyttyyn hoitoon, mukaan lukien intensiivinen kemoterapia ja välitön allogeeninen kantasolusiirto, ja sen on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä: 1) jatkuva sairaus huolimatta aiemmasta altistumisesta venetoclax plus HMA:lle vähintään kolmen syklin ajan, 2) taudin eteneminen IWG 2006 -kriteerien mukaisesti venetoclax plus HMA:lla tai M15-954-protokollalla tai 3) jatkuva sairaus vähintään neljän HMA-pohjaisen hoidon syklin jälkeen.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 (katso liite A)
• Verihiutaleiden perustason määrä ≥ 25 x 109/l

• Koehenkilöillä on oltava riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) < 3 x ULN
  • Bilirubiini ≤1,5 ​​x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai muusta kuin maksasta)
  • Potilaalla on oltava riittävä munuaisten toiminta, kuten kreatiniinipuhdistuma on ≥ 45 ml/min; laskettu Cockcroft Gault -kaavalla
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Aikaisempaan hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava astetta 1 tai lähtötasoa hiustenlähtöä lukuun ottamatta.
• Kohtalaiset/voimakkaat CYP3A:n estäjät ovat sallittuja, jos niitä ei voida korvata; potilaiden tulee kuitenkin käyttää näitä aineita vähintään 2-3 päivää ennen hoidon aloittamista. (Katso kohta 5.5 saadaksesi lisätietoja samanaikaisista lääkkeistä ja annoksen säätämisestä.)

• Jos nainen, aiheen on oltava jompikumpi:

  • Postmenopausaalinen (kirurgisesti steriili tai ikä > 55 vuotta ilman kuukautisia vähintään 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä tai vähintään 55-vuotias, kuukautisia ei ole 12 kuukautta tai enemmän ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja FSH-tasoa > 40 IU/l); tai
  • Hedelmällisessä iässä olevista lapsista. Näiden koehenkilöiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Tutkittavan on hyväksyttävä negatiivinen virtsan tai seerumin beeta-HCG-testitulos seulonnan aikana ja toistettava 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkettä (paikalliset laboratoriot ovat sallittuja), jotta he ovat kelvollisia.
• Tutkittavan on vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumus
• Tutkittavien on kyettävä nielemään pillereitä

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilö ei voi olla aiemmin saanut navitoklaxia tai mitään BCL-XL-hoitoa. Muuten ei ole rajoituksia muille aikaisemmille hoidoille. Aiempi venetoklaksi on sallittu.
• Tutkittava on kelvollinen ja halukas saamaan intensiivistä kemoterapiaa tietyn sairautensa vuoksi.
• Leukemian vastainen hoito 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuspäivästä lukuun ottamatta hydroksiureaa. Jos käytetään hydroksiureaa, potilaan on oltava pois hydroksiureasta vähintään 3 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Jos käytät venetoklaxia, huuhtoutumisaika on vähintään viisi kertaa hoidon puoliintumisaika.
• Potilas, jolla on tunnettu ja aktiivinen samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii hoitoa. Potilaat, joilla on tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai karsinooma in situ, ovat sallittuja. Poikkeus: hormonaaliset tai paikalliset hoidot ovat sallittuja.
• Potilaalla on tiedossa aktiivinen/kontrolloimaton HIV ja hänellä on vasta-aiheinen lääkitys lääkkeiden CYP-induktorien yhteisvaikutuksen vuoksi. HIV-testiä ei vaadita.
• Tutkittavalla on tiedossa ja aktiivinen keskushermostovaikutus AML:ään.

• Todisteet muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista tiloista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

  • Hallitsematon ja/tai aktiivinen systeeminen infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio). Hallitut infektiot ovat sallittuja.
  • Krooninen, aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C (HCV), joka vaatii hoitoa. Huomautus: henkilöt, joilla on serologisia todisteita aiemmasta HBV-rokotuksesta (ts. Hepatiitti B -pinnan (HBs) antigeenin negatiivinen, anti-HBs-vasta-ainepositiivinen ja anti-hepatiitti B-ydinvasta-aine (HBc) tai positiivinen anti-HBc-vasta-aine suonensisäisistä immunoglobuliineista (IVIG) voi osallistua. Koehenkilöt, joilla on aiempi HCV ja jotka on lopullisesti hoidettu negatiivisella HCV-viruskuormalla ennen tutkimuksen aloittamista ja joilla ei ole näyttöä kirroosista, saavat osallistua.
• Äskettäin diagnosoitu sydäninfarkti tai pahempi sydämen vajaatoiminta viimeisen kuuden kuukauden aikana.
• Hoito millä tahansa kohtalaisella tai voimakkaalla CYP3A:n indusoijalla (katso esimerkkejä liitteessä D) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

• Minkä tahansa seuraavista antaminen tai nauttiminen 3 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

  • Greippi tai greippituotteet
  • Sevillan appelsiinit (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja)
  • Tähtihedelmä
• Valkosolujen määrä (WBC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 25 x 109/l. Poikkeus: Koehenkilöt, joilla on myelofibroosi tai MDS/MPN-päällekkäisyysoireyhtymä, voivat osallistua tutkimukseen, jonka valkosolujen määrä on vähintään 25 x 109/l ensimmäisenä hoitopäivänä vain, jos absoluuttinen blastimäärä on < 5 x 109/l; Tätä sairautta sairastavien potilaiden sairaalahoitoa tarvitaan venetoklax-annoksen nostamisen aikana TLS-seurantaa varten. Tämän kriteerin tarkoituksena on sulkea pois AML-potilaat, joilla on suuri TLS-riski, mutta mahdollistaa sellaisten potilaiden pääsy MF- tai CMML-potilaille, joilla on usein leukosytoosia ilman AML-transformaatiota ja joilla on alhainen TLS-riski.
• Jatkuva vaatimus antikoagulaatiosta lukuun ottamatta pieniannoksisia antikoagulanttilääkkeitä, joita käytetään keskuslaskimokatetrin läpinäkyvyyden ylläpitämiseen tai syvän laskimotromboosin ennaltaehkäisyyn. Trombosyyttejä estävät aineet, kuten aspiriini ja klopidogreeli, eivät ole sallittuja, jos verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l.
• Tunnettu immuunitrombosytopenia, joka vaati aiemmin hoitoa.
• Tunnettu verihiutaleiden refraktiorisuus ja HLA-alloimmunisaatio ennen tutkimuksen aloittamista.
• Viimeisten 12 kuukauden aikana esiintynyt vakava tai hengenvaarallinen verenvuoto, jota ei ole hoidettu lopullisesti.
• Hallitsematon systeeminen infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio). Antibioottien käyttö on sallittua. (Katso kohta 5.5 samanaikaiset lääkkeet)

• Aktiivinen ja tunnettu SARS-CoV-2-infektio.

  • Jos koehenkilöllä on SARS-CoV-2-infektioon viittaavia merkkejä/oireita, koehenkilölle on tehtävä molekylaariset (esim. PCR) SARS-CoV-2-infektion sulkemiseksi pois.
  • Potilaat, jotka ovat positiivisia aktiiviselle SARS-CoV-2-infektiolle, voidaan seuloa uudelleen sen jälkeen, kun he täyttävät joko kriteerit A tai B, mikä osoittaa, että SARS-CoV-2-infektio on parantunut viruksen puhdistuman myötä: A) ≥14 päivää oireettoman henkilön PCR-testin ensimmäisestä tuloksesta. ; TAI B) ≥14 päivää toipumisesta, mikä määritellään kuumeen häviämiseksi ilman antipyreettisten lääkkeiden käyttöä ja oireiden paranemista.
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja/tai tehdä tutkittavasta sopimattoman ilmoittautumiseen tähän tutkimukseen.
• Rokotus elävillä, heikennetyillä rokotteilla ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana. Kaikki muut suositellut rokotukset, mukaan lukien COVID19, ovat sallittuja.