Navitoclax, Venetoclax és Decitabine kombinációja előrehaladott mieloid daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy idősebb

• Az alanyoknak a következők egyikével kell diagnosztizálniuk:

  • Myelofibrosis akcelerált fázisban (AP-MF), a WHO meghatározása szerint a blastok 10-19%-a a csontvelőben vagy a vérben. Nincs szükség előzetes kezelésre.
  • Myelofibrosis blast fázisban (BP-MF), definíció szerint ≥ 20%-os blasztok a csontvelőben vagy a vérben. Nincs szükség előzetes kezelésre.
  • Kezeletlen másodlagos AML (s-AML), amely magában foglalja a terápiával összefüggő betegségben vagy ismert előzményben szenvedő MDS-ben vagy MDS/MPN-ben szenvedőket. Ezen alanyok mindegyike alkalmatlannak kell lennie, vagy nem ajánlott a kezelőorvos által meghatározott jóváhagyott terápiára. Azon alanyok esetében, akiknek ismert előzménye MDS vagy MDS/MPN, előzetesen HMA-terápiában kell részesülniük (ebben a beállításban nem szükséges a ciklusok minimális száma).
  • MDS/MPN átfedési szindrómák (pl. CMML) ≥ 5%-os blastokkal a csontvelőben vagy a vérben. Nincsenek követelmények az előzetes kezelésre.
  • A csontvelőben vagy a vérben ≥ 5%-os blasztban definiált blaszttöbbletet tartalmazó MDS-nek alkalmatlannak kell lennie semmilyen rendelkezésre álló jóváhagyott terápiára, beleértve az intenzív kemoterápiát és az azonnali allogén őssejt-transzplantációt kezelő vizsgálónként, és meg kell felelnie az alábbi kritériumok legalább egyikének: 1) perzisztens betegség annak ellenére, hogy előzetesen Venetoclax plusz HMA kezelést kapott legalább 3 cikluson keresztül, 2) a betegség progressziója az IWG 2006 kritériumai szerint a venetoclax plus HMA vagy az M15-954 protokoll szerint, vagy 3) tartós betegség legalább négy HMA-alapú kezelési ciklus után.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (lásd az A. függeléket)
• Kiindulási vérlemezkeszám ≥ 25 x 109/L

• Az alanyoknak megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) < 3 x ULN
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (kivéve, ha a bilirubin emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű)
  • Az alanynak megfelelő vesefunkcióval kell rendelkeznie, amint azt a kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc igazolja; a Cockcroft Gault képlet alapján számítjuk ki
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• A korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak 1-es fokozatúnak vagy alapszintűnek kell lennie, kivéve az alopeciát.
• A CYP3A mérsékelt/erős inhibitorai megengedettek, ha nem helyettesíthetők; azonban a betegeknek ezeket a szereket legalább 2-3 napig szedniük kell a kezelés megkezdése előtt. (Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekről és a dózismódosításról lásd az 5.5 pontot.)

• Ha nő, a tárgynak a következőnek kell lennie:

  • Posztmenopauzás (műtétileg steril vagy 55 év feletti életkor, 12 vagy több hónapig tartó menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül, vagy 55 éves vagy annál kisebb életkor, 12 vagy több hónapig tartó menstruáció hiánya alternatív orvosi ok és FSH-szint nélkül > 40 NE/L); vagy
  • Fogamzóképes gyermekekről. Ezeknek az alanyoknak el kell fogadniuk a megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az alanynak bele kell egyeznie abba, hogy negatív vizelet vagy szérum béta-HCG teszt eredménye legyen a szűrés során, és a vizsgálatot megelőző 7 napon belül meg kell ismételnie (a helyi laboratóriumok megengedettek), hogy jogosultak legyenek.
• Az alanynak önkéntesen alá kell írnia és dátummal kell ellátnia egy tájékozott hozzájárulását
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére

Kizárási kritériumok:

• Az alany nem részesülhetett korábban navitoklax- vagy BCL-XL terápiában. Ellenkező esetben nincs korlátozás a korábbi terápiákra vonatkozóan. Előzetes venetoclax megengedett.
• Az alany jogosult és hajlandó intenzív kemoterápiában részesülni az adott betegsége miatt.
• Leukémia elleni terápia a vizsgálati kezelés első napjától számított 14 napon belül, kivéve a hidroxi-karbamidot. Ha hidroxi-karbamidot szed, akkor az alanynak a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 3 nappal ki kell vennie a hidroxi-karbamidot. Venetoclax alkalmazása esetén a kezelés felezési idejének legalább ötszörösének megfelelő kimosódási időszak.
• Kezelést igénylő, ismert és aktív egyidejű rosszindulatú daganatban szenvedő alany. Azok az alanyok, akiknél bazális vagy laphám bőrrák vagy in situ karcinóma van, megengedett. Kivétel: hormonális vagy helyi terápia megengedett.
• Az alany ismert aktív/nem kontrollált HIV-fertőzött, és a gyógyszer-gyógyszer CYP induktor kölcsönhatás miatt ellenjavallt gyógyszeres kezelésben részesül. HIV-teszt nem szükséges.
• Az alany ismert és aktív központi idegrendszeri érintettsége van AML-ben.

• Egyéb klinikailag jelentős kontrollálatlan állapot(ok) bizonyítéka, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Kontrollálatlan és/vagy aktív szisztémás fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás). Ellenőrzött fertőzések megengedettek.
  • Krónikus, aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C (HCV), amely kezelést igényel. Megjegyzés: az alanyok, akiknek szerológiai bizonyítéka van a korábbi HBV elleni vakcinázásra (pl. Hepatitis B felszíni (HBs) antigén negatív, anti-HBs antitest pozitív és anti-hepatitis B mag (HBc) antitest negatív) vagy pozitív anti-HBc antitest intravénás immunglobulinokból (IVIG) vehet részt. Azok az alanyok, akiknek korábban HCV-je volt, és a vizsgálat megkezdése előtt véglegesen negatív HCV-vírusterheléssel kezelték, és nem mutatkozott cirrhosis, részt vehetnek.
• A közelmúltban diagnosztizált szívinfarktus vagy súlyosabb szívelégtelenség az elmúlt hat hónapban.
• Bármilyen mérsékelt vagy erős CYP3A-induktorral végzett kezelés (a példákat lásd a D. függelékben) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.

• A következők bármelyikének beadása vagy fogyasztása a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 napon belül:

  • Grapefruit vagy grapefruit termékek
  • Sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is)
  • Csillag gyümölcs
• A fehérvérsejtszám (WBC) legalább 25 x 109/l. Kivétel: myelofibrosisban vagy MDS/MPN átfedési szindrómában szenvedő alanyok csak akkor léphetnek be a vizsgálatba, ha a terápia első napján legalább 25 x 109/l fehérvérsejtszámmal rendelkeznek, ha az abszolút blasztszám < 5 x 109/l; Az ebben a betegségben szenvedő betegek kórházi ápolása szükséges a venetoclax dózisának emelése során a TLS monitorozása céljából. Ennek a kritériumnak az a célja, hogy kizárja azokat az AML-es betegeket, akiknél magas a TLS kockázata, de lehetővé teszi olyan MF-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek belépését, akik gyakran szenvednek leukocitózisban AML-transzformáció nélkül, és akiknél alacsony a TLS kockázata.
• Folyamatosan szükséges az antikoaguláns kezelés, kivéve az alacsony dózisú véralvadásgátló gyógyszereket, amelyeket a központi vénás katéter átjárhatóságának fenntartására vagy a mélyvénás trombózis megelőzésére használnak. A vérlemezke-gátló szerek, például az aszpirin és a klopidogrél nem megengedettek, ha a vérlemezkeszám < 50 x 109/l.
• Ismert immunthrombocytopenia anamnézisében, amely korábban kezelést igényelt.
• A thrombocyta-refrakciós és a HLA alloimmunizáció ismert története a vizsgálat megkezdése előtt.
• Súlyos vagy életveszélyes vérzés az elmúlt 12 hónapban, amelyet nem kezeltek véglegesen.
• Ellenőrizetlen, szisztémás fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás). Az antibiotikumok használata megengedett. (Lásd az 5.5 pontot az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekről)

• Aktív és ismert SARS-CoV-2 fertőzés.

  • Ha az alanynak SARS-CoV-2 fertőzésre utaló jelei/tünetei vannak, akkor az alanynak molekuláris (pl. PCR) vizsgálat a SARS-CoV-2 fertőzés kizárására.
  • Az aktív SARS-CoV-2 fertőzésre pozitív alanyok ismételten szűrhetők, miután megfelelnek az A vagy B kritériumnak, jelezve, hogy a SARS-CoV-2 fertőzés a vírus kiürülésével megszűnt: A) ≥14 nappal a PCR teszt első eredménye óta tünetmentes alanynál ; VAGY B) ≥14 nap a felépülés óta, a láz lázcsillapító alkalmazása nélküli megszűnéseként és a tünetek javulásaként definiálva.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és/vagy alkalmatlanná teheti a vizsgálati alanyt a felvételre. ebbe a tanulmányba.
• Vakcinázás élő, legyengített vakcinákkal ≤ 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy annak feltételezése, hogy a vizsgálat során szükség lesz ilyen vakcinára. Minden egyéb ajánlott oltás, beleértve a COVID19-et is, megengedett.