Комбинация навитоклакс, венетоклакс и децитабин для лечения запущенных миелоидных новообразований

Критерии включения:

• 18 лет и старше

• Субъекты должны иметь один из следующих диагнозов:

  • Миелофиброз в ускоренной фазе (AP-MF), определяемый ВОЗ как 10-19% бластов в костном мозге или крови. Предварительной терапии не требуется.
  • Миелофиброз в бластной фазе (BP-MF), определяемый как ≥ 20% бластов либо в костном мозге, либо в крови. Предварительной терапии не требуется.
  • Нелеченый вторичный ОМЛ (с-ОМЛ), который включает субъектов с заболеванием, связанным с терапией, или с известным предшествующим МДС или МДС/МПН. Все эти субъекты должны быть неприемлемыми или не рекомендованными для какой-либо доступной одобренной терапии, как это определено лечащим врачом. Субъекты с известным предшествующим МДС или МДС/МПН должны пройти предшествующую терапию НМА (в этом случае минимальное количество циклов не требуется).
  • Перекрывающиеся синдромы МДС/МПН (например, CMML) с ≥ 5% бластов в костном мозге или крови. Нет требований к предшествующей терапии.
  • МДС с избытком бластов, определяемым как ≥ 5% бластов в костном мозге или крови, должен быть неприемлемым для любого доступного одобренного лечения, включая интенсивную химиотерапию и немедленную аллогенную трансплантацию стволовых клеток, по мнению лечащего исследователя, и должен соответствовать как минимум одному из следующих критериев: 1) стойкий заболевание, несмотря на предшествующее воздействие венетоклакса плюс НМА в течение не менее 3 циклов, 2) прогрессирование заболевания в соответствии с критериями IWG 2006 при применении венетоклакса плюс НМА или по протоколу M15-954, или 3) персистирующее заболевание после не менее четырех циклов любой терапии на основе НМА.
• Состояние производительности ECOG ≤ 2 (см. Приложение A)
• Базовое количество тромбоцитов ≥ 25 x 109/л

• Субъекты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) < 3 x ВГН
  • Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)
  • У субъекта должна быть адекватная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин; рассчитано по формуле Кокрофта-Голта
  • АЧТВ ≤ 1,5 х ВГН
  • МНО ≤ 1,5 х ВГН
• Токсичность, связанная с предшествующим лечением, должна быть 1 степени или исходной, за исключением алопеции.
• Допускаются умеренные/сильные ингибиторы CYP3A, если их нельзя заменить; однако пациенты должны принимать эти препараты по крайней мере за 2-3 дня до начала лечения. (См. раздел 5.5 для получения подробной информации о сопутствующих препаратах и ​​коррекции дозы.)

• Если женщина, тема должна быть:

  • Постменопауза (хирургическая стерильность или возраст > 55 лет без менструаций в течение 12 или более месяцев без альтернативной медицинской причины или возраст больше или равный 55 годам или меньше без менструаций в течение 12 или более месяцев без альтернативной медицинской причины и уровень ФСГ > 40 МЕ/л); или
  • О детях, несущих потенциал. Эти субъекты должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Субъект должен дать согласие на получение отрицательного результата теста на бета-ХГЧ в моче или сыворотке во время скрининга и повторить его в течение 7 дней до приема исследуемого препарата (местные лаборатории разрешены), чтобы иметь право на участие.
• Субъект должен добровольно подписать информированное согласие и поставить дату
• Субъекты должны уметь глотать таблетки

Критерий исключения:

• Субъект не мог ранее получать навитоклакс или какую-либо терапию BCL-XL. В противном случае нет никаких ограничений на какие-либо другие предшествующие методы лечения. Допускается применение венетоклакса.
• Субъект имеет право и желает получить интенсивную химиотерапию для своего конкретного заболевания.
• Противолейкемическая терапия в течение 14 дней после первого дня исследуемого лечения, за исключением гидроксимочевины. При приеме гидроксимочевины субъект должен отказаться от гидроксимочевины по крайней мере за 3 дня до первой дозы исследуемого препарата. Если на венетоклакс, то период вымывания не менее чем в пять раз превышает период полувыведения лечения.
• Субъект с известным и активным одновременным злокачественным новообразованием, требующим лечения. Допускаются субъекты с базальным или плоскоклеточным раком кожи или карциномами in situ. Исключение: допускается гормональная или местная терапия.
• Субъект имеет активный/неконтролируемый ВИЧ и принимает противопоказанные лекарства из-за взаимодействия препарата с индуктором CYP. Тестирование на ВИЧ не требуется.
• Субъект имеет известное и активное поражение ЦНС ОМЛ.

• Доказательства других клинически значимых неконтролируемых состояний, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая и/или активная системная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая). Допускаются контролируемые инфекции.
  • Хронический активный вирус гепатита В (ВГВ) или гепатит С (ВГС), требующий лечения. Примечание: субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против ВГВ (т. поверхностный антиген гепатита В (HBs) отрицательный, анти-HBs положительный антитело и антигепатит B ядерный антиген (HBc) отрицательный) или положительный анти-HBc антитела от внутривенных иммуноглобулинов (IVIG) могут участвовать. К участию допускаются субъекты с предшествующим ВГС, прошедшие окончательное лечение с отрицательной вирусной нагрузкой ВГС до начала исследования и без признаков цирроза печени.
• Недавний диагноз инфаркта миокарда или тяжелой сердечной недостаточности в течение последних шести месяцев.
• Лечение любыми умеренными или сильными индукторами CYP3A (см. примеры в Приложении D) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Введение или потребление любого из следующих препаратов в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • Грейпфрут или продукты из грейпфрута
  • Апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи)
  • Звездный фрукт
• Количество лейкоцитов (WBC) больше или равно 25 x 109/л. Исключение: субъекты с миелофиброзом или синдромом перекрытия МДС/МПН могут участвовать в исследовании с лейкоцитами больше или равным 25 x 109/л в первый день терапии, только если абсолютное количество бластов < 5 x 109/л; госпитализация для субъектов с этим конкретным заболеванием требуется во время увеличения дозы венетоклакса для мониторинга TLS. Этот критерий предназначен для исключения пациентов с ОМЛ с высоким риском СЛО, но допускает включение пациентов с MF или CMML, которые часто имеют лейкоцитоз без трансформации ОМЛ и имеют низкий риск СЛО.
• Постоянная потребность в антикоагулянтах, за исключением низких доз антикоагулянтов, используемых для поддержания проходимости центрального венозного катетера или для профилактики тромбоза глубоких вен. Антиагреганты, такие как аспирин и клопидогрел, не допускаются, если количество тромбоцитов < 50 x 109/л.
• Известная история иммунной тромбоцитопении, которая ранее требовала терапии.
• Известная история рефрактерности тромбоцитов и аллоиммунизация HLA до начала исследования.
• Серьезное или опасное для жизни кровотечение в анамнезе за последние 12 месяцев, которое не было окончательно вылечено.
• Неконтролируемая системная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая). Использование антибиотиков разрешено. (См. Раздел 5.5 для сопутствующих препаратов)

• Активная и известная инфекция SARS-CoV-2.

  • Если у субъекта есть признаки/симптомы, указывающие на инфекцию SARS-CoV-2, он должен пройти молекулярную (например, ПЦР-тестирование для исключения инфекции SARS-CoV-2.
  • Субъекты с положительным результатом на активную инфекцию SARS-CoV-2 могут пройти повторный скрининг после того, как они соответствуют критериям A или B, что указывает на то, что инфекция SARS-CoV-2 разрешилась с элиминацией вируса: A) ≥14 дней с момента первого результата ПЦР-теста у бессимптомного субъекта ; ИЛИ B) ≥14 дней после выздоровления, определяемого как исчезновение лихорадки без использования жаропонижающих средств и улучшение симптомов.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать субъекта непригодным для включения в это исследование.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами ≤4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время исследования. Все другие рекомендуемые прививки, включая COVID19, разрешены.