진행성 골수종양에 대한 Navitoclax, Venetoclax 및 Decitabine 조합

포함 기준:

• 18세 이상

• 피험자는 다음 중 하나에 대한 진단을 받아야 합니다.

  • 골수 또는 혈액에서 10-19% 모세포로 WHO에 의해 정의된 가속화된 단계의 골수 섬유증(AP-MF). 사전 치료에 대한 요구 사항은 없습니다.
  • 골수 또는 혈액에서 ≥ 20% 모세포로 정의되는 모세포기의 골수 섬유증(BP-MF). 사전 치료에 대한 요구 사항은 없습니다.
  • 치료 관련 질병 또는 알려진 선행 MDS 또는 MDS/MPN이 있는 피험자를 포함하는 치료되지 않은 이차 AML(s-AML). 이러한 모든 피험자는 치료 제공자가 결정한 승인된 치료에 부적격하거나 권장되지 않아야 합니다. 선행 MDS 또는 MDS/MPN이 알려진 피험자의 경우 이전 HMA 요법을 받았어야 합니다(이 설정에서는 최소 주기 수가 필요하지 않음).
  • MDS/MPN 중첩 증후군(예: CMML) 골수 또는 혈액에서 ≥ 5% 모세포. 이전 치료에 대한 요구 사항이 없습니다.
  • 골수 또는 혈액에서 ≥ 5% 모세포로 정의된 과도한 모세포가 있는 MDS는 집중 화학 요법 및 치료 조사자당 즉각적인 동종이계 줄기 세포 이식을 포함하여 사용 가능한 모든 승인된 요법에 대해 부적격해야 하며 다음 기준 중 적어도 하나를 충족해야 합니다. 1) 지속적 2) venetoclax + HMA 또는 M15-954 프로토콜에 대한 IWG 2006 기준에 따른 질병 진행, 또는 3) HMA 기반 요법의 최소 4주기 후에도 지속적인 질병.
• ECOG 수행도 ≤ 2(부록 A 참조)
• 기준선 혈소판 수 ≥ 25 x 109/L

• 피험자는 아래에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 아스파르트산 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT) < 3 x ULN
  • 빌리루빈 ≤1.5 x ULN(빌리루빈 상승이 길버트 증후군 또는 비간 기원으로 인한 것이 아닌 경우)
  • 피험자는 크레아티닌 청소율 ≥ 45 mL/min으로 입증된 적절한 신장 기능을 가지고 있어야 합니다. Cockcroft Gault 공식으로 계산
  • aPTT ≤ 1.5 x ULN
  • INR ≤ 1.5 x ULN
• 이전 치료 관련 독성은 탈모증을 제외하고 1등급 또는 기준선이어야 합니다.
• CYP3A의 중등도/강력 억제제는 대체할 수 없는 경우 허용됩니다. 그러나 환자는 치료 시작 전 최소 2-3일 동안 이러한 약제를 복용해야 합니다. (병용 약물 및 용량 조정에 대한 자세한 내용은 섹션 5.5를 참조하십시오.)

• 여성인 경우 대상은 다음 중 하나여야 합니다.

  • 폐경 후(외과적 불임 또는 대체 의학적 원인 없이 12개월 이상 월경이 없는 55세 초과 또는 대체 의학적 원인 없이 12개월 이상 월경 없이 55세 이상 및 FSH 수준 > 40IU/L); 또는
  • 잠재력이 있는 아이들. 이러한 피험자는 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 피험자는 적격 대상이 되기 위해 스크리닝 중에 소변 또는 혈청 베타-HCG 검사 결과가 음성이고 연구 약물(현지 실험실은 허용됨) 이전 7일 이내에 반복되는 데 동의해야 합니다.
• 피험자는 정보에 입각한 동의서에 자발적으로 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.
• 피험자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.

제외 기준:

• 피험자는 이전에 Navitoclax 또는 BCL-XL 요법을 받았을 수 없습니다. 그렇지 않으면 다른 이전 치료법에 대한 제한이 없습니다. 이전 venetoclax가 허용됩니다.
• 피험자는 특정 질병에 대한 집중 화학 요법을 받을 자격이 있고 받을 의향이 있습니다.
• 하이드록시우레아를 제외한 연구 치료 첫 날로부터 14일 이내의 항백혈병 요법. 수산화요소를 사용 중인 경우 대상자는 연구 치료의 첫 번째 용량을 투여하기 최소 3일 전에 수산화요소를 중단해야 합니다. 베네토클락스를 사용하는 경우 치료 반감기의 최소 5배에 해당하는 휴약 기간이 필요합니다.
• 치료를 필요로 하는 알려진 활동성 동시 악성 종양이 있는 피험자. 기저 또는 편평 피부암 또는 상피내 암종이 있는 피험자는 허용됩니다. 예외: 호르몬 또는 국소 요법은 허용됩니다.
• 피험자는 활성/조절되지 않는 HIV가 있는 것으로 알려져 있으며 약물 간 CYP 유도제 상호작용으로 인해 금기 약물을 복용하고 있습니다. HIV 검사는 필요하지 않습니다.
• 피험자는 AML에 CNS가 관여하는 것으로 알려져 있고 활성 상태입니다.

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 임상적으로 유의한 제어되지 않는 상태의 증거:

  • 통제되지 않은 및/또는 활동성 전신 감염(바이러스, 박테리아 또는 진균). 통제된 감염이 허용됩니다.
  • 치료가 필요한 만성 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염(HCV). 참고: 이전에 HBV 백신 접종의 혈청학적 증거가 있는 피험자(즉, B형 간염 표면(HBs) 항원 음성, 항-HBs 항체 양성 및 항-B형 간염 코어(HBc) 항체 음성) 또는 정맥 면역글로불린(IVIG)의 양성 항-HBc 항체가 참여할 수 있습니다. 연구 개시 이전에 음의 HCV 바이러스 부하로 확실하게 치료된 이전 HCV를 갖고 있고 간경변의 증거가 없는 대상체는 참여가 허용된다.
• 지난 6개월 이내에 심근경색 또는 악화된 심부전의 최근 진단.
• 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 중등도 또는 강력한 CYP3A 유도제로 치료(예는 부록 D 참조).

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3일 이내에 다음 중 임의의 투여 또는 소비:

  • 자몽 또는 자몽 제품
  • 세비야 오렌지(세비야 오렌지를 함유한 마멀레이드 포함)
  • 별 과일
• 백혈구 수(WBC)가 25 x 109/L 이상입니다. 예외: 골수 섬유증 또는 MDS/MPN 중복 증후군이 있는 피험자는 치료 첫 날에 WBC가 25 x 109/L 이상인 연구에 들어갈 수 있습니다. TLS 모니터링을 위한 베네토클락스의 용량 증가 동안 이 특정 질병 하위 집합을 가진 피험자의 입원이 필요합니다. 이 기준은 TLS 위험이 높은 AML 환자를 제외하지만 TLS 위험이 낮은 AML 변환 없이 백혈구 증가증이 자주 있는 MF 또는 CMML 환자의 등록을 허용하기 위한 것입니다.
• 중심정맥 카테터의 개통성을 유지하기 위해 사용되는 저용량 항응고제를 제외하고 심부 정맥 혈전증 예방을 위해 항응고에 대한 지속적인 요구 사항. 아스피린 및 클로피도그렐과 같은 항혈소판제는 혈소판 수가 < 50 x 109/L인 경우 허용되지 않습니다.
• 이전에 치료가 필요했던 면역성 혈소판 감소증의 알려진 병력.
• 연구 시작 전 혈소판 불응성 및 HLA 동종 면역화의 알려진 이력.
• 지난 12개월 동안 확실하게 치료되지 않은 심각하거나 생명을 위협하는 출혈의 병력.
• 제어되지 않는 전신 감염(바이러스성, 세균성 또는 진균성). 항생제 사용이 허용됩니다. (병용 약물에 대해서는 섹션 5.5 참조)

• 활동적이고 알려진 SARS-CoV-2 감염.

  • 피험자가 SARS-CoV-2 감염을 시사하는 징후/증상이 있는 경우 피험자는 분자적(예: PCR) SARS-CoV-2 감염을 배제하기 위한 검사.
  • 활동성 SARS-CoV-2 감염에 대해 양성인 피험자는 SARS-CoV-2 감염이 바이러스 제거로 해결되었음을 나타내는 기준 A 또는 B를 충족한 후 다시 선별할 수 있습니다. A) 무증상 피험자의 첫 번째 PCR 검사 결과로부터 ≥14일 ; 또는 B) 회복 후 14일 이상, 해열제를 사용하지 않고 발열이 해소되고 증상이 개선된 것으로 정의됩니다.
• 기타 중증 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 연구 참여 또는 연구 제품 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 및/또는 피험자를 등록에 부적절하게 만들 수 있는 실험실 이상 이 연구에.
• 연구 치료 시작 4주 전 또는 연구 기간 동안 그러한 백신의 필요성이 예상되기 4주 전에 약독화 생백신으로 예방접종. COVID19를 포함한 다른 모든 권장 예방 접종은 허용됩니다.