Combinación Navitoclax, Venetoclax y Decitabine para neoplasias mieloides avanzadas

Criterios de inclusión:

• 18 años o más

• Los sujetos deben tener un diagnóstico de uno de los siguientes:

  • Mielofibrosis en fase acelerada (AP-MF), definida por la OMS como 10-19% de blastos en la médula ósea o en la sangre. No hay requisito de terapia previa.
  • Mielofibrosis en fase blástica (BP-MF), definida como ≥ 20 % de blastos en la médula ósea o en la sangre. No hay requisito de terapia previa.
  • AML secundaria no tratada (s-AML), que incluye sujetos con enfermedad relacionada con la terapia o antecedentes conocidos de MDS o MDS/MPN. Todos estos sujetos deben ser inelegibles o no recomendados para ninguna terapia aprobada disponible según lo determine el proveedor tratante. Para sujetos con antecedentes conocidos de MDS o MDS/MPN, deben haber recibido terapia HMA previa (no se requiere una cantidad mínima de ciclos en este entorno).
  • Síndromes de superposición de MDS/MPN (p. CMML) con ≥ 5% de blastos en la médula ósea o en la sangre. Sin requisitos de terapia previa.
  • Los SMD con exceso de blastos definidos como ≥ 5 % de blastos en la médula ósea o en la sangre no deben ser elegibles para ninguna terapia aprobada disponible, incluida la quimioterapia intensiva y el trasplante alogénico inmediato de células madre por investigador tratante y deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios: 1) persistente enfermedad a pesar de la exposición previa a venetoclax más HMA durante al menos 3 ciclos, 2) progresión de la enfermedad según los criterios de IWG 2006 en venetoclax más HMA o en el protocolo M15-954, o 3) enfermedad persistente después de al menos cuatro ciclos de cualquier terapia basada en HMA.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (ver Apéndice A)
• Recuento de plaquetas basal ≥ 25 x 109/L

• Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación:

  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 3 x LSN
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
  • El sujeto debe tener una función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min; calculado por la fórmula de Cockcroft Gault
  • TTPa ≤ 1,5 x LSN
  • INR ≤ 1,5 x LSN
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser de grado 1 o basales, excepto la alopecia.
• Se permiten inhibidores moderados/fuertes de CYP3A si no se pueden sustituir; sin embargo, los pacientes deben tomar estos agentes durante al menos 2 o 3 días antes del inicio del tratamiento. (Consulte la sección 5.5 para obtener detalles sobre los medicamentos concomitantes y el ajuste de la dosis).

• Si es mujer, el sujeto debe ser:

  • Posmenopáusica (estéril quirúrgicamente o edad > 55 años sin menstruación durante 12 meses o más sin una causa médica alternativa o edad mayor o igual a 55 años o menos sin menstruación durante 12 meses o más sin una causa médica alternativa y un nivel de FSH > 40 UI/L); o
  • De niños teniendo potencial. Estos sujetos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. El sujeto debe aceptar tener un resultado negativo en la prueba de beta-HCG en orina o suero durante la selección y repetirlo dentro de los 7 días anteriores al fármaco del estudio (los laboratorios locales están permitidos) para ser elegible.
• El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado
• Los sujetos deben poder tragar pastillas.

Criterio de exclusión:

• El sujeto no puede haber recibido antes navitoclax ni ninguna terapia con BCL-XL. De lo contrario, no hay restricciones sobre otras terapias anteriores. Se permite venetoclax previo.
• El sujeto es elegible y está dispuesto a recibir quimioterapia intensiva para su enfermedad específica.
• Terapia antileucémica dentro de los 14 días del primer día de tratamiento del estudio, excepto para la hidroxiurea. Si toma hidroxiurea, el sujeto debe estar sin hidroxiurea al menos 3 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si toma venetoclax, entonces un período de lavado de al menos cinco veces la vida media del tratamiento.
• Sujeto con malignidad concurrente conocida y activa que requiere tratamiento. Se permiten sujetos con cánceres de piel basales o escamosos o carcinomas in situ. Excepción: se permiten terapias hormonales o tópicas.
• El sujeto tiene VIH activo/no controlado conocido y está bajo medicación contraindicada debido a la interacción con el inductor de CYP. No se requiere la prueba del VIH.
• El sujeto tiene compromiso conocido y activo del SNC con LMA.

• Evidencia de otra(s) condición(es) clínicamente significativa(s) no controlada(s) que incluye, pero no se limita a:

  • Infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica). Se permiten infecciones controladas.
  • Virus de la hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) crónica y activa que requiere tratamiento. Nota: sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B (HBs) negativo, anticuerpo anti-HBs positivo y anticuerpo anti-hepatitis B central (HBc) negativo) o anticuerpo anti-HBc positivo de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) pueden participar. Los sujetos que tienen VHC anterior que ha sido tratado definitivamente con carga viral negativa del VHC antes del inicio del estudio y sin evidencia de cirrosis pueden participar.
• Diagnóstico reciente de infarto de miocardio o peor insuficiencia cardíaca en los últimos seis meses.
• Tratamiento con inductores moderados o potentes de CYP3A (consulte el Apéndice D para ver ejemplos) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Administración o consumo de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Toronja o productos de toronja
  • Naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contenga naranjas de Sevilla)
  • Fruta estrella
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 25 x 109/L. Excepción: los sujetos con mielofibrosis o síndrome de superposición de MDS/MPN pueden ingresar al estudio con WBC mayor o igual a 25 x 109/L en el primer día de terapia solo si el recuento absoluto de blastos es < 5 x 109/L; Se requiere la hospitalización de los sujetos con este subconjunto de enfermedades en particular durante el aumento gradual de la dosis de venetoclax para la monitorización de TLS. Este criterio pretende excluir a los pacientes con AML con alto riesgo de SLT, pero permite la entrada de pacientes con MF o CMML que frecuentemente tienen leucocitosis sin transformación de AML y que tienen bajo riesgo de SLT.
• Requerimiento continuo de anticoagulación con la excepción de medicamentos anticoagulantes en dosis bajas utilizados para mantener la permeabilidad de un catéter venoso central o para la profilaxis de trombosis venosa profunda. Los agentes antiplaquetarios como la aspirina y el clopidogrel no están permitidos si el recuento de plaquetas es < 50 x 109/L.
• Historia conocida de trombocitopenia inmune que requirió terapia previamente.
• Antecedentes conocidos de refractariedad plaquetaria y aloinmunización HLA antes del inicio del estudio.
• Antecedentes de hemorragia grave o potencialmente mortal en los últimos 12 meses que no haya sido tratada definitivamente.
• Infección sistémica no controlada (viral, bacteriana o fúngica). Se permite el uso de antibióticos. (Ver Sección 5.5 para medicamentos concomitantes)

• Infección por SARS-CoV-2 activa y conocida.

  • Si un sujeto tiene signos/síntomas que sugieren una infección por SARS-CoV-2, entonces el sujeto debe someterse a estudios moleculares (p. PCR) para descartar infección por SARS-CoV-2.
  • Los sujetos positivos para la infección activa por SARS-CoV-2 pueden volver a realizar la prueba después de que cumplan con los criterios A o B que indican que la infección por SARS-CoV-2 se ha resuelto con eliminación viral: A) ≥14 días desde el primer resultado de la prueba PCR en un sujeto asintomático ; O B) ≥14 días desde la recuperación, definida como resolución de la fiebre sin uso de antipiréticos y mejoría de los síntomas.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el sujeto no sea apropiado para la inscripción. en este estudio.
• Vacunación con vacunas vivas atenuadas ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio. Todas las demás vacunas recomendadas, incluida la COVID19, están permitidas.