Połączenie navitoclax, wenetoklaks i decytabina w leczeniu zaawansowanych nowotworów szpikowych

Kryteria przyjęcia:

• 18 lat lub więcej

• Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną jedną z następujących chorób:

  • Zwłóknienie szpiku w fazie przyspieszonej (AP-MF), zdefiniowane przez WHO jako 10-19% blastów w szpiku kostnym lub krwi. Nie ma wymogu wcześniejszej terapii.
  • Zwłóknienie szpiku w fazie blastycznej (BP-MF), zdefiniowane jako ≥ 20% blastów w szpiku kostnym lub krwi. Nie ma wymogu wcześniejszej terapii.
  • Nieleczona wtórna AML (s-AML), która obejmuje pacjentów z chorobą związaną z terapią lub znanym wcześniejszym MDS lub MDS/MPN. Wszyscy ci pacjenci muszą nie kwalifikować się lub nie być rekomendowani do jakiejkolwiek dostępnej zatwierdzonej terapii, zgodnie z ustaleniami podmiotu prowadzącego leczenie. Osoby ze znanym wcześniejszym MDS lub MDS/MPN muszą być wcześniej leczone HMA (w tym ustawieniu nie jest wymagana minimalna liczba cykli).
  • Zespoły nakładania się MDS/MPN (np. CMML) z ≥ 5% blastów w szpiku kostnym lub krwi. Brak wymagań dotyczących wcześniejszej terapii.
  • MDS z nadmiarem blastów zdefiniowanym jako ≥ 5% blastów w szpiku kostnym lub we krwi nie może kwalifikować się do jakiejkolwiek dostępnej zatwierdzonej terapii, w tym intensywnej chemioterapii i natychmiastowego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych na prowadzącego badacza i musi spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów: 1) trwałe choroby pomimo wcześniejszej ekspozycji na wenetoklaks plus HMA przez co najmniej 3 cykle, 2) progresja choroby zgodnie z kryteriami IWG 2006 dla wenetoklaksu plus HMA lub zgodnie z protokołem M15-954, lub 3) utrzymująca się choroba po co najmniej czterech cyklach jakiejkolwiek terapii opartej na HMA.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 (patrz Załącznik A)
• Wyjściowa liczba płytek krwi ≥ 25 x 109/l

• Osoby badane muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) < 3 x GGN
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia niewątrobowego)
  • Uczestnik musi mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczy klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min; oblicza się według wzoru Cockcrofta Gaulta
  • aPTT ≤ 1,5 x GGN
  • INR ≤ 1,5 x GGN
• Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem musi być stopnia 1. lub wyjściowa, z wyjątkiem łysienia.
• Umiarkowane/silne inhibitory CYP3A są dozwolone, jeśli nie można ich zastąpić; jednak pacjenci muszą przyjmować te środki przez co najmniej 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia. (Patrz punkt 5.5, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat jednocześnie stosowanych leków i dostosowania dawki).

• W przypadku kobiet podmiotem musi być:

  • Po menopauzie (bezpłodność chirurgiczna lub wiek > 55 lat bez miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej lub wiek co najmniej 55 lat bez miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej i poziom FSH > 40 j.m./l); Lub
  • Potencjalnych dzieci. Osoby te muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Uczestnik musi wyrazić zgodę na ujemny wynik testu beta-HCG w moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego i powtórzonego w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku (dozwolone są lokalne laboratoria), aby się zakwalifikować.
• Uczestnik musi dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę
• Badani muszą być w stanie połykać pigułki

Kryteria wyłączenia:

• Tester nie mógł mieć wcześniejszej terapii navitoclaksem ani jakąkolwiek terapią BCL-XL. W przeciwnym razie nie ma żadnych ograniczeń dotyczących innych wcześniejszych terapii. Dozwolone jest wcześniejsze podanie wenetoklaksu.
• Pacjent kwalifikuje się i chce otrzymać intensywną chemioterapię z powodu swojej konkretnej choroby.
• Terapia przeciwbiałaczkowa w ciągu 14 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem hydroksymocznika. W przypadku przyjmowania hydroksymocznika pacjent musi odstawić hydroksymocznik co najmniej 3 dni przed pierwszą dawką badanego leku. W przypadku wenetoklaksu okres wymywania co najmniej pięciokrotnie dłuższy niż okres półtrwania leczenia.
• Pacjent ze znanym i aktywnym współistniejącym nowotworem wymagającym leczenia. Pacjenci z rakiem podstawnym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ są dopuszczeni. Wyjątek: dozwolone są terapie hormonalne lub miejscowe.
• Pacjent ma znany aktywny/niekontrolowany HIV i przyjmuje przeciwwskazane leki z powodu interakcji lek-lek induktora CYP. Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany.
• Podmiot ma znane i czynne zaangażowanie OUN w AML.

• Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana i/lub aktywna infekcja ogólnoustrojowa (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza). Kontrolowane infekcje są dozwolone.
  • Przewlekłe, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) wymagające leczenia. Uwaga: osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV (tj. mogą uczestniczyć przeciwciała powierzchniowe (HBs) wirusa zapalenia wątroby typu B z ujemnym wynikiem, dodatnie przeciwciała anty-HBs i negatywne przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) lub dodatnie przeciwciała anty-HBc z immunoglobulin dożylnych (IVIG). W badaniu mogą brać udział osoby, u których wcześniej stwierdzono zakażenie HCV i które zostały ostatecznie wyleczone z ujemnym mianem wirusa HCV przed rozpoczęciem badania i u których nie stwierdzono marskości wątroby.
• Niedawne rozpoznanie zawału mięśnia sercowego lub gorszej niewydolności serca w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.
• Leczenie dowolnymi umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (przykłady w Załączniku D) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Podanie lub spożycie któregokolwiek z poniższych w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • Produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe
  • Pomarańcze sewilskie (włącznie z marmoladą zawierającą pomarańcze sewilskie)
  • Gwiezdny owoc
• Liczba białych krwinek (WBC) większa lub równa 25 x 109/l. Wyjątek: pacjenci z zespołem zwłóknienia szpiku lub zespołem nakładania się MDS/MPN mogą zostać włączeni do badania z liczbą WBC większą lub równą 25 x 109/l w pierwszym dniu terapii tylko wtedy, gdy bezwzględna liczba blastów wynosi < 5 x 109/l; podczas zwiększania dawki wenetoklaksu w celu monitorowania TLS wymagana jest hospitalizacja pacjentów z tą konkretną podgrupą chorób. Kryterium to ma na celu wykluczenie pacjentów z AML z wysokim ryzykiem TLS, ale umożliwia włączenie pacjentów z MF lub CMML, którzy często mają leukocytozę bez transformacji AML i którzy są z niskim ryzykiem TLS.
• Bieżące zapotrzebowanie na leki przeciwzakrzepowe z wyjątkiem leków przeciwzakrzepowych o małej dawce, stosowanych w celu utrzymania drożności cewnika do żyły centralnej lub w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich. Leki przeciwpłytkowe, takie jak aspiryna i klopidogrel, nie są dozwolone, jeśli liczba płytek krwi < 50 x 109/l.
• Znana historia małopłytkowości immunologicznej, która wcześniej wymagała leczenia.
• Znana historia oporności płytek krwi i alloimmunizacji HLA przed rozpoczęciem badania.
• Historia poważnego lub zagrażającego życiu krwawienia w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które nie zostało ostatecznie wyleczone.
• Niekontrolowana, ogólnoustrojowa infekcja (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza). Dozwolone jest stosowanie antybiotyków. (Patrz punkt 5.5 dotyczący jednocześnie stosowanych leków)

• Aktywna i znana infekcja SARS-CoV-2.

  • Jeśli u osobnika występują oznaki/objawy wskazujące na zakażenie SARS-CoV-2, wówczas należy poddać się badaniu molekularnemu (np. PCR) w celu wykluczenia infekcji SARS-CoV-2.
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na aktywne zakażenie SARS-CoV-2 mogą ponownie zostać poddani badaniu przesiewowemu po spełnieniu kryteriów A lub B wskazujących, że zakażenie SARS-CoV-2 ustąpiło z klirensem wirusa: A) ≥14 dni od pierwszego wyniku testu PCR u osoby bezobjawowej ; LUB B) ≥14 dni od wyzdrowienia, zdefiniowane jako ustąpienie gorączki bez stosowania leków przeciwgorączkowych i złagodzenie objawów.
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub sprawiać, że uczestnik nie kwalifikuje się do włączenia w to badanie.
• Szczepienie żywymi, atenuowanymi szczepionkami ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby podania takiej szczepionki w trakcie badania. Wszystkie inne zalecane szczepienia, w tym COVID19, są dozwolone.