Combinazione Navitoclax, Venetoclax e Decitabina per neoplasie mieloidi avanzate

Criterio di inclusione:

• 18 anni o più

• I soggetti devono avere una diagnosi di uno dei seguenti:

  • Mielofibrosi in fase accelerata (AP-MF), definita dall'OMS come 10-19% di blasti nel midollo osseo o nel sangue. Non è richiesta alcuna terapia preventiva.
  • Mielofibrosi in fase blastica (BP-MF), definita come ≥ 20% di blasti nel midollo osseo o nel sangue. Non è richiesta alcuna terapia preventiva.
  • AML secondaria non trattata (s-AML), che include soggetti con malattia correlata alla terapia o MDS o MDS/MPN antecedenti noti. Tutti questi soggetti devono essere non idonei o non raccomandati per qualsiasi terapia approvata disponibile come determinato dal fornitore del trattamento. Per i soggetti con MDS o MDS/MPN antecedenti noti, devono aver ricevuto una precedente terapia HMA (in questa impostazione non è richiesto un numero minimo di cicli).
  • Sindromi da sovrapposizione MDS/MPN (ad es. CMML) con ≥ 5% di blasti nel midollo osseo o nel sangue. Nessun requisito per la terapia precedente.
  • La MDS con eccesso di blasti definiti come ≥ 5% di blasti nel midollo osseo o nel sangue non deve essere ammissibile per qualsiasi terapia approvata disponibile, inclusa la chemioterapia intensiva e il trapianto immediato di cellule staminali allogeniche secondo lo sperimentatore curante e deve soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: 1) persistente malattia nonostante una precedente esposizione a venetoclax plus HMA per almeno 3 cicli, 2) progressione della malattia secondo i criteri IWG 2006 su venetoclax plus HMA o secondo il protocollo M15-954, o 3) malattia persistente dopo almeno quattro cicli di qualsiasi terapia a base di HMA.
• Performance status ECOG ≤ 2 (vedi Appendice A)
• Conta piastrinica al basale ≥ 25 x 109/L

• I soggetti devono avere un'adeguata funzione d'organo come definito di seguito:

  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 3 x ULN
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
  • Il soggetto deve avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da una clearance della creatinina ≥ 45 ml/min; calcolato con la formula di Cockcroft Gault
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado 1 o al basale ad eccezione dell'alopecia.
• Sono consentiti inibitori moderati/forti del CYP3A se non possono essere sostituiti; tuttavia, i pazienti devono assumere questi agenti per almeno 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento. (Vedere paragrafo 5.5 per i dettagli sui farmaci concomitanti e l'aggiustamento della dose.)

• Se femmina, il soggetto deve essere:

  • Postmenopausa (chirurgicamente sterile o età > 55 anni senza mestruazioni per 12 o più mesi senza una causa medica alternativa o età maggiore o uguale a 55 anni o meno senza mestruazioni per 12 o più mesi senza una causa medica alternativa e un livello di FSH > 40 UI/L); O
  • Di bambini portatori di potenziale. Questi soggetti devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Il soggetto deve accettare di avere un risultato negativo del test beta-HCG delle urine o del siero durante lo screening e ripetuto entro 7 giorni prima del farmaco in studio (sono ammessi i laboratori locali) per essere idoneo.
• Il soggetto deve volontariamente firmare e datare un consenso informato
• I soggetti devono essere in grado di inghiottire le pillole

Criteri di esclusione:

• Il soggetto non può aver avuto in precedenza navitoclax o alcuna terapia con BCL-XL. Altrimenti, non ci sono restrizioni su altre terapie precedenti. È consentito il precedente venetoclax.
• Il soggetto è idoneo e disposto a ricevere chemioterapia intensiva per la sua specifica malattia.
• Terapia antileucemica entro 14 giorni dal primo giorno del trattamento in studio ad eccezione dell'idrossiurea. Se in trattamento con idrossiurea, il soggetto deve interrompere l'assunzione di idrossiurea almeno 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Se su venetoclax, allora un periodo di wash-out di almeno cinque volte l'emivita del trattamento.
• Soggetto con tumore maligno concomitante noto e attivo che richiede trattamento. Sono ammessi soggetti con tumori cutanei basali o squamosi o carcinomi in situ. Eccezione: sono consentite terapie ormonali o topiche.
• Il soggetto ha HIV attivo/non controllato noto e assume farmaci controindicati a causa dell'interazione farmaco-farmaco con induttore di CYP. Il test dell'HIV non è richiesto.
• Il soggetto ha un coinvolgimento noto e attivo del SNC con AML.

• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sistemica incontrollata e/o attiva (virale, batterica o fungina). Le infezioni controllate sono consentite.
  • Virus dell'epatite B cronico attivo (HBV) o dell'epatite C (HCV) che richiede trattamento. Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (es. antigene di superficie dell'epatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-epatite B core (HBc) negativo) o anticorpo anti-HBc positivo da immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). I soggetti che hanno un precedente HCV che è stato definitivamente trattato con carica virale HCV negativa prima dell'inizio dello studio e nessuna evidenza di cirrosi sono autorizzati a partecipare.
• Diagnosi recente di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca peggiore negli ultimi sei mesi.
• Trattamento con qualsiasi induttore del CYP3A moderato o forte (vedere l'Appendice D per gli esempi) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

• Somministrazione o consumo di uno qualsiasi dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
  • Arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia)
  • Stella di frutta
• Conta dei globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 25 x 109/L. Eccezione: i soggetti con mielofibrosi o sindrome da sovrapposizione MDS/MPN possono entrare nello studio con WBC maggiore o uguale a 25 x 109/L il primo giorno di terapia solo se la conta assoluta dei blasti è < 5 x 109/L; l'ospedalizzazione per i soggetti con questo particolare sottogruppo di malattie è necessaria durante l'aumento della dose di venetoclax per il monitoraggio della TLS. Questo criterio ha lo scopo di escludere i pazienti con LMA ad alto rischio di TLS, ma consente l'ingresso di pazienti con MF o CMML che hanno frequentemente leucocitosi senza trasformazione della LMA che sono a basso rischio di TLS.
• Necessità continua di anticoagulanti, ad eccezione dei farmaci anticoagulanti a basso dosaggio utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o per la profilassi della trombosi venosa profonda. Gli agenti antipiastrinici come l'aspirina e il clopidogrel non sono consentiti se la conta piastrinica < 50 x 109/L.
• Storia nota di trombocitopenia immunitaria che in precedenza richiedeva terapia.
• Storia nota di refrattarietà piastrinica e alloimmunizzazione HLA prima dell'inizio dello studio.
• Storia di sanguinamento grave o pericoloso per la vita negli ultimi 12 mesi che non è stato trattato in modo definitivo.
• Infezione sistemica incontrollata (virale, batterica o fungina). L'uso di antibiotici è consentito. (Vedere paragrafo 5.5 per farmaci concomitanti)

• Infezione attiva e nota da SARS-CoV-2.

  • Se un soggetto presenta segni/sintomi suggestivi di infezione da SARS-CoV-2, allora il soggetto deve essere sottoposto a trattamento molecolare (es. PCR) per escludere l'infezione da SARS-CoV-2.
  • I soggetti positivi per infezione da SARS-CoV-2 attiva possono ripetere lo screening dopo aver soddisfatto i criteri A o B che indicano che l'infezione da SARS-CoV-2 si è risolta con clearance virale: A) ≥14 giorni dal primo risultato del test PCR in un soggetto asintomatico ; OPPURE B) ≥14 giorni dalla guarigione, definita come risoluzione della febbre senza uso di antipiretici e miglioramento dei sintomi.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il soggetto inadatto all'arruolamento in questo studio.
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante lo studio. Sono consentite tutte le altre vaccinazioni raccomandate, incluso il COVID19.