Kombinasjon av Navitoclax, Venetoclax og Decitabine for avanserte myeloide neoplasmer

Inklusjonskriterier:

• 18 år eller eldre

• Forsøkspersoner må ha en diagnose av en av følgende:

  • Myelofibrose i akselerert fase (AP-MF), definert av WHO som 10-19 % blaster i enten benmarg eller blod. Det er ingen krav til forutgående behandling.
  • Myelofibrose i blastfase (BP-MF), definert som ≥ 20 % blaster i enten benmarg eller blod. Det er ingen krav til forutgående behandling.
  • Ubehandlet sekundær AML (s-AML), som inkluderer personer med terapirelatert sykdom eller kjent forutgående MDS eller MDS/MPN. Alle disse forsøkspersonene må ikke være kvalifisert eller ikke anbefalt for noen tilgjengelig godkjent terapi som bestemt av den behandlende leverandøren. For forsøkspersoner med kjent antecedent MDS eller MDS/MPN, må de ha mottatt HMA-behandling tidligere (minimum antall sykluser er ikke nødvendig i denne innstillingen).
  • MDS/MPN-overlappingssyndromer (f.eks. CMML) med ≥ 5 % blaster i enten benmarg eller blod. Ingen krav til tidligere behandling.
  • MDS med overskytende blaster definert som ≥ 5 % blaster i enten benmarg eller blod må ikke være kvalifisert for noen tilgjengelig godkjent terapi inkludert intensiv kjemoterapi og umiddelbar allogen stamcelletransplantasjon per behandlende etterforsker og må oppfylle minst ett av følgende kriterier: 1) vedvarende sykdom til tross for tidligere eksponering for venetoclax pluss HMA i minst 3 sykluser, 2) sykdomsprogresjon i henhold til IWG 2006-kriterier på venetoclax pluss HMA eller på M15-954-protokollen, eller 3) vedvarende sykdom etter minst fire sykluser med enhver HMA-basert behandling.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (se vedlegg A)
• Baseline blodplatetall ≥ 25 x 109/L

• Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALAT) < 3 x ULN
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse)
  • Pasienten må ha tilstrekkelig nyrefunksjon som demonstrert ved en kreatininclearance ≥ 45 ml/min. beregnet av Cockcroft Gault-formelen
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN
• Tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være grad 1 eller baseline bortsett fra alopecia.
• Moderate/sterke hemmere av CYP3A er tillatt hvis de ikke kan erstattes; Pasienter må imidlertid være på disse midlene i minst 2-3 dager før behandlingsstart. (Se pkt. 5.5 for detaljer om samtidig medisinering og dosejustering.)

• Hvis kvinne, må emnet være enten:

  • Postmenopausal (kirurgisk steril eller alder > 55 år uten menstruasjon i 12 eller flere måneder uten en alternativ medisinsk årsak eller alder større enn eller lik 55 eller mindre uten menstruasjon i 12 eller flere måneder uten en alternativ medisinsk årsak og et FSH-nivå > 40 IE/L); eller
  • Av barn som bærer potensial. Disse forsøkspersonene må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Forsøkspersonen må samtykke i å ha et negativt urin- eller serum beta-HCG-testresultat under screening og gjentatt innen 7 dager før studiemedikamentet (lokale laboratorier er tillatt) for å være kvalifisert.
• Subjektet må frivillig signere og datere et informert samtykke
• Forsøkspersonene må kunne svelge piller

Ekskluderingskriterier:

• Personen kan ikke ha hatt tidligere navitoklaks eller noen BCL-XL-behandling. Ellers er det ingen restriksjoner på andre tidligere behandlinger. Tidligere venetoklaks er tillatt.
• Personen er kvalifisert og villig til å motta intensiv kjemoterapi for sin spesifikke sykdom.
• Anti-leukemibehandling innen 14 dager etter første dag av studiebehandlingen bortsett fra hydroksyurea. Ved behandling med hydroksyurea, må pasienten være av med hydroksyurea minst 3 dager før første dose av studiebehandlingen. Ved venetoklaks, en utvaskingsperiode på minst fem ganger halveringstiden av behandlingen.
• Person med kjent og aktiv samtidig malignitet som krever behandling. Personer med basal- eller plateepitelkreft eller karsinomer in situ er tillatt. Unntak: hormonelle eller aktuelle behandlinger er tillatt.
• Personen har kjent aktiv/ukontrollert HIV og på kontraindisert medisin på grunn av interaksjon med CYP-induktor. HIV-testing er ikke nødvendig.
• Personen har kjent og aktiv CNS-engasjement med AML.

• Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert og/eller aktiv systemisk infeksjon (viral, bakteriell eller sopp). Kontrollerte infeksjoner er tillatt.
  • Kronisk, aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C (HCV) som krever behandling. Merk: personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV (dvs. hepatitt B overflate (HBs) antigen negativ, anti-HBs antistoff positiv og anti-hepatitt B kjerne (HBc) antistoff negativ) eller positivt anti-HBc antistoff fra intravenøse immunglobuliner (IVIG) kan delta. Personer som har tidligere HCV som har blitt definitivt behandlet med negativ HCV-viral belastning før studiestart og ingen tegn på skrumplever, får delta.
• Nylig diagnose av hjerteinfarkt eller verre hjertesvikt i løpet av de siste seks månedene.
• Behandling med moderate eller sterke CYP3A-induktorer (se vedlegg D for eksempler) innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

• Administrering eller inntak av noe av følgende innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

  • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
  • Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner)
  • Stjernefrukt
• Antall hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 25 x 109/L. Unntak: Personer med myelofibrose eller MDS/MPN-overlappingssyndrom kan gå inn i en studie med WBC større enn eller lik 25 x 109/L på den første behandlingsdag kun hvis det absolutte blasttallet er < 5 x 109/L; sykehusinnleggelse for personer med denne spesielle sykdomsundergruppen er nødvendig under doseøkning av venetoclax for TLS-overvåking. Dette kriteriet er ment å utelukke AML-pasienter med høy risiko for TLS, men tillate inntreden av pasienter med MF eller CMML som ofte har leukocytose uten AML-transformasjon som har lav risiko for TLS.
• Pågående krav om antikoagulasjon med unntak av lavdose antikoagulasjonsmedisiner som brukes for å opprettholde åpenhet til et sentralt venekateter eller for dyp venetromboseprofylakse. Blodplatehemmende midler som aspirin og klopidogrel er ikke tillatt hvis blodplatetall < 50 x 109/L.
• Kjent historie med immun trombocytopeni som tidligere krevde behandling.
• Kjent historie med trombocyttbestandighet og HLA-alloimmunisering før studiestart.
• Anamnese med alvorlig eller livstruende blødning de siste 12 månedene som ikke har blitt endelig behandlet.
• Ukontrollert, systemisk infeksjon (viral, bakteriell eller sopp). Antibiotikabruk er tillatt. (Se avsnitt 5.5 for samtidige legemidler)

• Aktiv og kjent SARS-CoV-2-infeksjon.

  • Hvis en person har tegn/symptomer som tyder på SARS-CoV-2-infeksjon, må personen gjennomgå molekylær (f.eks. PCR)-testing for å utelukke SARS-CoV-2-infeksjon.
  • Personer som er positive for aktiv SARS-CoV-2-infeksjon kan screenes på nytt etter at de oppfyller enten kriteriene A eller B, noe som indikerer at SARS-CoV-2-infeksjonen har forsvunnet med viral clearance: A) ≥14 dager siden første PCR-testresultatet hos en asymptomatisk person ; ELLER B) ≥14 dager siden bedring, definert som opphør av feber uten bruk av febernedsettende midler og bedring av symptomer.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og/eller ville gjøre forsøkspersonen uegnet for påmelding inn i denne studien.
• Vaksinasjon med levende, svekkede vaksiner ≤4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for en slik vaksine under studien. Alle andre anbefalte vaksinasjoner inkludert COVID19 er tillatt.