Lemborexant 增强纳曲酮对酒瘾和睡眠的影响

几千年来，酒精是全世界最流行的物质之一。 在全球范围内，有害饮酒仍然是一个主要的公共卫生和经济负担。 世界卫生组织全球状况报告将 2016 年有害饮酒导致 300 万人死亡。在美国，酒精是 12 岁以上人群使用最多的物质，酒精使用障碍 (AUD) 影响了 1450 万人。年龄阶层。 危险饮酒与急诊室就诊、服药过量、驾驶死亡和肝病、心脏病和高血压等慢性疾病有关。

在过去的几十年中，针对 AUD 的药物干预措施有所扩展，包括 FDA 批准的超适应症药物，例如纳曲酮，这些药物已被证明可以有效减少对酒精的渴望、饮酒和复发的可能性。 然而，对治疗反应的显着差异激发了人们对 AUD 新型药物疗法的持续兴趣。 一种常见的方法是根据我们对 AUD 病理生理学的理解重新利用现成的药物。 在这项研究中，我们关注食欲素系统，该系统与进食、睡眠-觉醒周期、动机以及与食物、性和物质（包括酒精）相关的奖励等行为有关。 大脑神经肽食欲素 A 和食欲素 B 起源于下丘脑并投射到整个中枢神经系统，激活 G 蛋白偶联受体食欲素 1 和 2（OX1R 和 OX2R）。 虽然两种食欲素受体都与成瘾行为有关，但 OX1R 信号与奖赏过程有更强的关联，而 OX2R 促进唤醒。 慢性酒精暴露可能导致食欲素系统发生神经适应，正如在研究中观察到的那样，研究表明食欲素水平与酒精依赖严重程度和戒酒期间的痛苦呈正相关。 此外，多项动物研究已经证明了食欲素拮抗剂在减少酒精渴望、自我管理和恢复由线索和压力引起的酒精使用方面的功效。

orexin 拮抗剂 lemborexant 被 FDA 批准用于治疗失眠。 Lemborexant 对 OX1R 和 OX2R 都起作用，并且在多导睡眠图和患者报告中显示出与安慰剂相比在睡眠启动和维持方面的功效。 它已经证明了长期的安全性和有效性，没有身体依赖性或失眠反弹。 与另一种食欲素拮抗剂 suvorexant 相比，lemborexant 对食欲素受体具有更高的选择性和更强的结合力。 Suvorexant 对腺苷受体和多巴胺转运体具有次要作用，而 lemborexant 仅与褪黑激素 1 具有弱结合。 与 lemborexant 相比，这些差异可能会增加滥用 suvorexant 的风险。 此外，Lemborexant 较长的半衰期 (17-19h) 可能有利于减少白天的食欲。

在 AUD 患者中，失眠是一个常见问题，与酒精渴望和复发有关。 使用纳曲酮对 AUD 进行标准治疗可改善食欲和其他 AUD 结果，但不会改善睡眠。 在某些情况下，纳曲酮可能会对睡眠产生不利影响。 当加入纳曲酮的标准治疗时，Lemborexant 可能能够同时针对酒精渴望/冲动和失眠。