Augmentation de la naltrexone par le lemborexant pour le besoin d'alcool et le sommeil

L'alcool est l'une des substances les plus consommées dans le monde depuis des milliers d'années. À l'échelle mondiale, la consommation nocive d'alcool continue d'être un fardeau majeur pour la santé publique et l'économie. Le rapport sur la situation mondiale de l'Organisation mondiale de la santé a attribué la consommation nocive d'alcool à 3 millions de décès en 2016. Aux États-Unis, l'alcool est la substance la plus consommée par les personnes de plus de 12 ans, le trouble lié à la consommation d'alcool (AUD) affectant 14,5 millions de personnes dans cette tranche d'âge. La consommation dangereuse d'alcool est associée à des visites aux urgences, à des surdoses, à des décès au volant et à des affections médicales chroniques telles que les maladies du foie, les maladies cardiaques et l'hypertension.

Les interventions pharmacologiques pour l'AUD se sont développées au cours des dernières décennies, y compris les médicaments approuvés par la FDA et hors AMM tels que la naltrexone qui ont démontré leur efficacité dans la réduction des envies d'alcool, de la consommation et de la probabilité de rechute. Cependant, la variabilité significative de la réponse au traitement alimente l'intérêt continu pour une nouvelle pharmacothérapie pour l'AUD. Une approche courante consiste à réaffecter des médicaments facilement disponibles en fonction de notre compréhension de la physiopathologie de l'AUD. Dans cette étude, nous nous concentrons sur le système orexine, qui a été impliqué dans des comportements tels que l'alimentation, le cycle veille-sommeil, la motivation et la récompense associés à la nourriture, au sexe et à des substances telles que l'alcool. Les neuropeptides cérébraux orexine A et orexine B proviennent de l'hypothalamus et se projettent dans tout le système nerveux central, activant les récepteurs couplés aux protéines G orexine 1 et 2 (OX1R et OX2R). Alors que les deux récepteurs de l'orexine sont impliqués dans les comportements addictifs, la signalisation OX1R a une association plus forte avec les processus de récompense alors que OX2R favorise l'excitation. L'exposition chronique à l'alcool peut entraîner des neuroadaptations dans le système d'orexine, comme observé dans des études montrant une corrélation positive entre les niveaux d'orexine et la gravité de la dépendance à l'alcool et de la détresse pendant le sevrage alcoolique. De plus, plusieurs études animales ont démontré l'efficacité des antagonistes de l'orexine pour réduire le besoin d'alcool, l'auto-administration et le rétablissement de la consommation d'alcool induite par les signaux et le stress.

Le lemborexant antagoniste de l'orexine est approuvé par la FDA pour le traitement de l'insomnie. Le lemborexant agit à la fois sur OX1R et OX2R et a montré une efficacité dans l'initiation et le maintien du sommeil par rapport au placebo sur la polysomnographie et le rapport du patient. Il a démontré une innocuité et une efficacité à long terme sans dépendance physique ni insomnie de rebond. Comparé au suvorexant, un autre antagoniste de l'orexine, le lemborexant a une plus grande sélectivité et une liaison plus forte pour les récepteurs de l'orexine. Le suvorexant a des effets secondaires sur le récepteur de l'adénosine et le transporteur de la dopamine alors que le lemborexant n'a qu'une faible liaison à la mélatonine 1. Ces différences peuvent augmenter davantage le risque de mésusage du suvorexant que du lemborexant. De plus, la demi-vie plus longue du Lemborexant (17-19h) peut être avantageuse pour réduire les fringales pendant la journée.

Chez les personnes atteintes d'AUD, l'insomnie est un problème courant associé au besoin d'alcool et à la rechute. Le traitement standard de l'AUD avec la naltrexone améliore l'état de manque et d'autres résultats de l'AUD, mais n'améliore pas le sommeil. Dans certains cas, la naltrexone peut avoir un effet néfaste sur le sommeil. Le lemborexant peut être en mesure de cibler à la fois les envies/envies d'alcool et l'insomnie lorsqu'il est ajouté au traitement standard avec la naltrexone.