Lemborexant Augmentatie van Naltrexon voor verlangen naar alcohol en slaap

Alcohol is al duizenden jaren een van de meest populaire stoffen die wereldwijd worden gebruikt. Wereldwijd blijft schadelijk alcoholgebruik een grote last voor de volksgezondheid en de economie. Het globale statusrapport van de Wereldgezondheidsorganisatie schrijft schadelijk alcoholgebruik toe aan 3 miljoen doden in 2016. In de Verenigde Staten is alcohol het meest gebruikte middel door mensen ouder dan 12 jaar, met alcoholgebruiksstoornis (AUD) die 14,5 miljoen mensen treft. leeftijdsgroep. Gevaarlijk alcoholgebruik wordt in verband gebracht met bezoeken aan de spoedeisende hulp, overdosering, verkeersdoden en chronische medische aandoeningen zoals leveraandoeningen, hartaandoeningen en hypertensie.

Farmacologische interventies voor AUD zijn de afgelopen decennia uitgebreid, waaronder door de FDA goedgekeurde en off-label medicijnen zoals naltrexon waarvan is aangetoond dat ze werkzaam zijn bij het verminderen van hunkering naar alcohol, consumptie en de kans op terugval. De aanzienlijke variabiliteit in reactie op behandeling voedt echter de aanhoudende interesse in nieuwe farmacotherapie voor AUD. Een gebruikelijke benadering is het hergebruiken van direct verkrijgbare medicijnen op basis van ons begrip van de AUD-pathofysiologie. In deze studie richten we ons op het orexinesysteem, dat betrokken is bij gedragingen zoals voeding, slaap-waakcyclus, motivatie en beloning in verband met voedsel, seks en middelen, waaronder alcohol. De hersenneuropeptiden orexine A en orexine B vinden hun oorsprong in de hypothalamus en projecteren door het centrale zenuwstelsel, waarbij G-eiwit-gekoppelde receptoren orexine 1 en 2 (OX1R en OX2R) worden geactiveerd. Hoewel beide orexine-receptoren betrokken zijn bij verslavend gedrag, heeft OX1R-signalering een sterkere associatie met beloningsprocessen, terwijl OX2R opwinding bevordert. Chronische blootstelling aan alcohol kan leiden tot neuroadaptaties in het orexinesysteem, zoals waargenomen in onderzoeken die een positieve correlatie aantonen tussen orexinespiegels en de ernst van alcoholafhankelijkheid en angst tijdens alcoholontwenning. Bovendien hebben meerdere dierstudies de werkzaamheid van orexine-antagonisten aangetoond bij het verminderen van het verlangen naar alcohol, zelftoediening en het herstel van alcoholgebruik veroorzaakt door signalen en stress.

De orexine-antagonist lemborexant is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van slapeloosheid. Lemborexant werkt op zowel OX1R als OX2R en is werkzaam gebleken bij het initiëren en onderhouden van de slaap in vergelijking met placebo op polysomnografie en patiëntrapportage. Het heeft veiligheid en effectiviteit op de lange termijn aangetoond zonder fysieke afhankelijkheid of rebound-slapeloosheid. Vergeleken met suvorexant, een andere orexine-antagonist, heeft lemborexant een grotere selectiviteit en sterkere binding voor orexine-receptoren. Suvorexant heeft secundaire effecten op de adenosinereceptor en de dopaminetransporter, terwijl lemborexant slechts een zwakke binding heeft met melatonine 1. Deze verschillen kunnen het risico op misbruik voor suvorexant meer vergroten dan voor lemborexant. Bovendien kan de langere halfwaardetijd van Lemborexant (17-19 uur) gunstig zijn voor het verminderen van hunkering gedurende de dag.

Bij mensen met AUD is slapeloosheid een veel voorkomend probleem dat gepaard gaat met hunkering naar alcohol en terugval. Standaardbehandeling voor AUD met naltrexon verbetert het hunkeren naar en andere AUD-uitkomsten, maar verbetert de slaap niet. In sommige gevallen kan naltrexon een nadelig effect hebben op de slaap. Lemborexant kan mogelijk zowel het verlangen naar alcohol als slapeloosheid aanpakken wanneer het wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling met naltrexon.