Lemborexant-forøgelse af Naltrexon til alkoholtrang og søvn

Alkohol er et af de mest populære stoffer, der er brugt på verdensplan i tusinder af år. På verdensplan er skadeligt alkoholforbrug fortsat en stor folkesundhedsmæssig og økonomisk byrde. Verdenssundhedsorganisationens globale statusrapport tilskrev skadelig alkoholbrug til 3 millioner dødsfald i 2016. I USA er alkohol det mest brugte stof af mennesker over 12 år, med alkoholforbrugsforstyrrelse (AUD) der påvirker 14,5 millioner mennesker i dette aldersgruppe. Farligt alkoholforbrug er forbundet med skadestuebesøg, overdosering, dødsfald ved kørsel og kroniske medicinske tilstande såsom leversygdomme, hjertesygdomme og hypertension.

Farmakologiske indgreb for AUD er blevet udvidet i løbet af de sidste par årtier, herunder FDA godkendte og off-label medicin såsom naltrexon, der har vist effektivitet til at reducere alkoholtrang, forbrug og sandsynlighed for tilbagefald. Den betydelige variabilitet i respons på behandling fremmer imidlertid den fortsatte interesse for ny farmakoterapi til AUD. En almindelig tilgang involverer genbrug af let tilgængelige medicin baseret på vores forståelse af AUD patofysiologi. I denne undersøgelse fokuserer vi på orexin-systemet, som har været impliceret i adfærd som fodring, søvn-vågen-cyklus, motivation og belønning forbundet med mad, sex og stoffer, herunder alkohol. Hjerneneuropeptiderne orexin A og orexin B stammer fra hypothalamus og rager ud i centralnervesystemet og aktiverer G-protein-koblede receptorer orexin 1 og 2 (OX1R og OX2R). Mens begge orexin-receptorer er involveret i vanedannende adfærd, har OX1R-signalering en stærkere forbindelse med belønningsprocesser, mens OX2R fremmer ophidselse. Kronisk alkoholeksponering kan føre til neuroadaptationer i orexinsystemet, som observeret i undersøgelser, der viser en positiv sammenhæng mellem orexinniveauer og sværhedsgraden af ​​alkoholafhængighed og angst under alkoholabstinenser. Desuden har flere dyreforsøg vist effektiviteten af ​​orexin-antagonister til at reducere alkoholtrang, selvadministration og genindsættelse af alkoholbrug induceret af signaler og stress.

Orexin-antagonisten lemborexant er FDA-godkendt til behandling af søvnløshed. Lemborexant virker på både OX1R og OX2R og har vist effekt i søvninitiering og vedligeholdelse sammenlignet med placebo på polysomnografi og patientrapport. Det har vist langsigtet sikkerhed og effektivitet uden fysisk afhængighed eller rebound søvnløshed. Sammenlignet med suvorexant, en anden orexinantagonist, har lemborexant større selektivitet og stærkere binding til orexinreceptorer. Suvorexant har sekundære virkninger på adenosinreceptoren og dopamintransportøren, hvorimod lemborexant kun har svag binding til melatonin 1. Disse forskelle kan øge risikoen for misbrug af suvorexant mere end lemborexant. Derudover kan Lemborexants længere halveringstid (17-19 timer) være fordelagtig for at reducere trangen i løbet af dagen.

Hos mennesker med AUD er søvnløshed et almindeligt problem, der er forbundet med alkoholtrang og tilbagefald. Standardbehandling for AUD med naltrexon forbedrer cravings og andre AUD-resultater, men forbedrer ikke søvnen. I nogle tilfælde kan naltrexon have en skadelig effekt på søvnen. Lemborexant kan muligvis målrette mod både alkoholtrang/trang og søvnløshed, når det føjes til standardbehandling med naltrexon.