Лемборексант в сочетании с налтрексоном для снижения тяги к алкоголю и сна

Алкоголь является одним из самых популярных веществ, используемых во всем мире на протяжении тысячелетий. В глобальном масштабе вредное употребление алкоголя продолжает оставаться серьезным бременем для общественного здравоохранения и экономики. В отчете Всемирной организации здравоохранения о глобальном статусе вредное употребление алкоголя отнесено к 3 миллионам смертей в 2016 году. возрастная группа. Опасное употребление алкоголя связано с посещением отделений неотложной помощи, передозировкой, смертельным исходом при вождении и хроническими заболеваниями, такими как заболевания печени, болезни сердца и гипертония.

Фармакологические вмешательства для AUD расширились за последние несколько десятилетий, включая одобренные FDA и не зарегистрированные лекарства, такие как налтрексон, которые продемонстрировали эффективность в снижении тяги к алкоголю, потребления и вероятности рецидива. Однако значительная вариабельность ответа на лечение подогревает интерес к новой фармакотерапии AUD. Обычный подход включает перепрофилирование легкодоступных лекарств на основе нашего понимания патофизиологии AUD. В этом исследовании мы сосредоточимся на системе орексина, которая участвует в таких формах поведения, как кормление, цикл сна и бодрствования, мотивация и вознаграждение, связанные с едой, сексом и веществами, включая алкоголь. Нейропептиды головного мозга орексин А и орексин В возникают в гипоталамусе и распространяются по всей центральной нервной системе, активируя связанные с G-белком рецепторы орексина 1 и 2 (OX1R и OX2R). В то время как оба рецептора орексина участвуют в аддиктивном поведении, передача сигналов OX1R имеет более сильную связь с процессами вознаграждения, тогда как OX2R способствует возбуждению. Хроническое воздействие алкоголя может привести к нейроадаптации в системе орексина, как это наблюдалось в исследованиях, показывающих положительную корреляцию между уровнями орексина и тяжестью алкогольной зависимости и дистрессом во время отмены алкоголя. Более того, многочисленные исследования на животных продемонстрировали эффективность антагонистов орексина в снижении тяги к алкоголю, самоконтроля и восстановлении употребления алкоголя, вызванного сигналами и стрессом.

Антагонист орексина лемборексант одобрен FDA для лечения бессонницы. Лемборексант действует как на OX1R, так и на OX2R и продемонстрировал эффективность в инициации и поддержании сна по сравнению с плацебо по данным полисомнографии и отчетам пациентов. Он продемонстрировал долгосрочную безопасность и эффективность без физической зависимости или бессонницы. По сравнению с суворексантом, другим антагонистом орексина, лемборексант обладает большей селективностью и более сильным связыванием с рецепторами орексина. Суворексант оказывает вторичное действие на аденозиновый рецептор и переносчик дофамина, тогда как лемборексант слабо связывается с мелатонином 1. Эти различия могут увеличить риск неправильного применения суворексанта в большей степени, чем лемборексанта. Кроме того, более длительный период полувыведения лемборексанта (17-19 часов) может способствовать уменьшению тяги к еде в течение дня.

У людей с AUD бессонница является распространенной проблемой, связанной с тягой к алкоголю и рецидивами. Стандартное лечение AUD налтрексоном улучшает тягу к еде и другие результаты AUD, но не улучшает сон. В некоторых случаях налтрексон может отрицательно влиять на сон. Лемборексант может воздействовать как на тягу к алкоголю, так и на бессонницу при добавлении к стандартному лечению налтрексоном.