Naltreksonin Lemborexant-lisäys alkoholinhimoon ja uneen

Alkoholi on yksi suosituimmista aineista, joita on käytetty maailmanlaajuisesti tuhansia vuosia. Maailmanlaajuisesti haitallinen alkoholinkäyttö on edelleen merkittävä kansanterveydellinen ja taloudellinen taakka. Maailman terveysjärjestön maailmanlaajuisen tilaraportin mukaan haitallinen alkoholinkäyttö johtui 3 miljoonasta kuolemasta vuonna 2016. Yhdysvalloissa alkoholi on yli 12-vuotiaiden eniten käyttämä huume, ja alkoholinkäyttöhäiriö (AUD) vaikuttaa 14,5 miljoonaan ihmiseen tässä. ikäryhmä. Vaarallinen alkoholinkäyttö liittyy päivystykseen, yliannostukseen, ajokuolemiin ja kroonisiin sairauksiin, kuten maksasairaus, sydänsairaus ja verenpainetauti.

AUD:n farmakologiset interventiot ovat laajentuneet muutaman viime vuosikymmenen aikana, mukaan lukien FDA:n hyväksymät ja poikkeavat lääkkeet, kuten naltreksoni, jotka ovat osoittaneet tehokkuutta vähentämään alkoholinhimoa, kulutusta ja uusiutumisen todennäköisyyttä. Hoitovasteen merkittävä vaihtelu ruokkii kuitenkin jatkuvaa kiinnostusta AUD:n uuteen farmakoterapiaan. Yleinen lähestymistapa sisältää helposti saatavilla olevien lääkkeiden uudelleenkäytön AUD-patofysiologian ymmärryksemme perusteella. Tässä tutkimuksessa keskitymme oreksiinijärjestelmään, joka on osallisena käyttäytymisessä, kuten ruokinnassa, uni-herätyssyklissä, motivaatiossa ja palkitsemisessa, jotka liittyvät ruokaan, seksiin ja aineisiin, mukaan lukien alkoholi. Aivojen neuropeptidit oreksiini A ja oreksiini B ovat peräisin hypotalamuksesta ja projisoituvat kaikkialle keskushermostoon aktivoiden G-proteiiniin kytketyt reseptorit oreksiini 1 ja 2 (OX1R ja OX2R). Vaikka molemmat oreksiinireseptorit osallistuvat riippuvuutta aiheuttavaan käyttäytymiseen, OX1R-signalointi liittyy vahvemmin palkitsemisprosesseihin, kun taas OX2R edistää kiihottumista. Krooninen alkoholille altistuminen voi johtaa neuroadaptaatioihin oreksiinijärjestelmässä, kuten on havaittu tutkimuksissa, jotka osoittavat positiivisen korrelaation oreksiinipitoisuuksien ja alkoholiriippuvuuden ja alkoholin vieroitusoireiden vakavuuden välillä. Lisäksi useat eläintutkimukset ovat osoittaneet oreksiiniantagonistien tehokkuuden vähentämään alkoholinhimoa, itsehoitoa ja alkoholin käytön palauttamista vihjeiden ja stressin aiheuttamana.

Oreksiiniantagonisti lemboreksantti on FDA:n hyväksymä unettomuuden hoitoon. Lemboreksantti vaikuttaa sekä OX1R:ään että OX2R:ään ja on osoittanut tehokkuutta unen aloittamisessa ja unen ylläpidossa verrattuna lumelääkkeeseen polysomnografiassa ja potilasraporteissa. Se on osoittanut pitkäaikaisen turvallisuuden ja tehokkuuden ilman fyysistä riippuvuutta tai palautuvaa unettomuutta. Verrattuna suvoreksanttiin, toiseen oreksiiniantagonistiin, lemboreksantilla on suurempi selektiivisyys ja vahvempi sitoutuminen oreksiinireseptoreihin. Suvoreksantilla on toissijaisia ​​vaikutuksia adenosiinireseptoriin ja dopamiinin kuljettajaan, kun taas lemboreksantilla on vain heikko sitoutuminen melatoniini 1:een. Nämä erot voivat lisätä suvoreksantin väärinkäytön riskiä enemmän kuin lemboreksantin. Lisäksi Lemborexantin pidempi puoliintumisaika (17-19 h) voi olla edullinen ruokahalun vähentämisessä päivän aikana.

AUD-potilailla unettomuus on yleinen ongelma, joka liittyy alkoholin himoon ja uusiutumiseen. AUD:n standardihoito naltreksonilla parantaa himoa ja muita AUD-tuloksia, mutta ei paranna unta. Joissakin tapauksissa naltreksonilla voi olla haitallinen vaikutus uneen. Lemboreksantti saattaa pystyä torjumaan sekä alkoholinhimoa/halua että unettomuutta, kun se lisätään naltreksonihoitoon.