Lemborexant Augmentation von Naltrexon für Alkoholsucht und Schlaf

Alkohol ist seit Tausenden von Jahren eine der beliebtesten Substanzen, die weltweit verwendet werden. Weltweit ist schädlicher Alkoholkonsum nach wie vor eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit und die Wirtschaft. Der globale Statusbericht der Weltgesundheitsorganisation führte schädlichen Alkoholkonsum auf 3 Millionen Todesfälle im Jahr 2016 zurück. In den Vereinigten Staaten ist Alkohol die am häufigsten konsumierte Substanz von Menschen über 12 Jahren, wobei 14,5 Millionen Menschen von einer Alkoholkonsumstörung (AUD) betroffen sind Altersgruppe. Gefährlicher Alkoholkonsum wird mit Besuchen in der Notaufnahme, Überdosierung, Verkehrstoten und chronischen Erkrankungen wie Lebererkrankungen, Herzerkrankungen und Bluthochdruck in Verbindung gebracht.

Pharmakologische Interventionen für AUD haben sich in den letzten Jahrzehnten ausgeweitet, einschließlich von der FDA zugelassener und Off-Label-Medikamente wie Naltrexon, die sich als wirksam bei der Verringerung des Verlangens nach Alkohol, des Konsums und der Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls erwiesen haben. Die signifikante Variabilität des Ansprechens auf die Behandlung fördert jedoch das anhaltende Interesse an einer neuartigen Pharmakotherapie für AUD. Ein gängiger Ansatz beinhaltet die Umnutzung leicht verfügbarer Medikamente auf der Grundlage unseres Verständnisses der AUD-Pathophysiologie. In dieser Studie konzentrieren wir uns auf das Orexin-System, das an Verhaltensweisen wie Ernährung, Schlaf-Wach-Zyklus, Motivation und Belohnung im Zusammenhang mit Essen, Sex und Substanzen, einschließlich Alkohol, beteiligt ist. Die Gehirn-Neuropeptide Orexin A und Orexin B stammen aus dem Hypothalamus und projizieren durch das zentrale Nervensystem, wobei sie die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren Orexin 1 und 2 (OX1R und OX2R) aktivieren. Während beide Orexin-Rezeptoren an Suchtverhalten beteiligt sind, hat die OX1R-Signalgebung eine stärkere Assoziation mit Belohnungsprozessen, während OX2R die Erregung fördert. Chronische Alkoholexposition kann zu Neuroadaptationen im Orexin-System führen, wie in Studien beobachtet wurde, die eine positive Korrelation zwischen Orexin-Spiegeln und Schweregrad der Alkoholabhängigkeit und Stress während des Alkoholentzugs zeigen. Darüber hinaus haben mehrere Tierstudien die Wirksamkeit von Orexin-Antagonisten bei der Verringerung des Verlangens nach Alkohol, der Selbstverabreichung und der Wiederaufnahme des durch Hinweise und Stress induzierten Alkoholkonsums gezeigt.

Der Orexin-Antagonist Lemborexant ist von der FDA zur Behandlung von Schlaflosigkeit zugelassen. Lemborexant wirkt sowohl auf OX1R als auch auf OX2R und hat sich im Vergleich zu Placebo in der Polysomnographie und im Patientenbericht als wirksam bei der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs erwiesen. Es hat langfristige Sicherheit und Wirksamkeit ohne körperliche Abhängigkeit oder Rebound-Schlaflosigkeit gezeigt. Im Vergleich zu Suvorexant, einem anderen Orexin-Antagonisten, weist Lemborexant eine größere Selektivität und eine stärkere Bindung an Orexin-Rezeptoren auf. Suvorexant hat sekundäre Wirkungen auf den Adenosinrezeptor und den Dopamintransporter, während Lemborexant nur schwach an Melatonin 1 bindet. Diese Unterschiede können das Risiko eines Missbrauchs von Suvorexant stärker erhöhen als von Lemborexant. Darüber hinaus kann die längere Halbwertszeit von Lemborexant (17-19 Stunden) für die Verringerung des Verlangens während des Tages von Vorteil sein.

Bei Menschen mit AUD ist Schlaflosigkeit ein häufiges Problem, das mit Alkoholverlangen und Rückfällen einhergeht. Die Standardbehandlung von AUD mit Naltrexon verbessert das Verlangen und andere AUD-Ergebnisse, verbessert jedoch nicht den Schlaf. In einigen Fällen kann Naltrexon den Schlaf beeinträchtigen. Lemborexant kann in der Lage sein, sowohl das Verlangen nach Alkohol/Drang als auch Schlaflosigkeit zu bekämpfen, wenn es zu einer Standardbehandlung mit Naltrexon hinzugefügt wird.