Lemborexant Augmentacja naltreksonu na głód alkoholowy i sen

Alkohol jest jedną z najpopularniejszych substancji używanych na całym świecie od tysięcy lat. Na całym świecie szkodliwe spożywanie alkoholu nadal stanowi poważne obciążenie dla zdrowia publicznego i gospodarki. Globalny raport Światowej Organizacji Zdrowia przypisuje szkodliwe spożywanie alkoholu 3 milionom zgonów w 2016 roku. W Stanach Zjednoczonych alkohol jest najczęściej używaną substancją przez osoby w wieku powyżej 12 lat, a zaburzenia związane z używaniem alkoholu (AUD) dotykają 14,5 miliona osób w tym Grupa wiekowa. Niebezpieczne spożywanie alkoholu wiąże się z wizytami na izbach przyjęć, przedawkowaniami, śmiertelnymi wypadkami drogowymi i przewlekłymi schorzeniami, takimi jak choroby wątroby, choroby serca i nadciśnienie.

Interwencje farmakologiczne w przypadku AUD rozszerzyły się w ciągu ostatnich kilku dekad, w tym leki zatwierdzone przez FDA i pozarejestracyjne, takie jak naltrekson, które wykazały skuteczność w zmniejszaniu głodu alkoholowego, konsumpcji i prawdopodobieństwa nawrotu. Jednak znaczna zmienność odpowiedzi na leczenie podsyca ciągłe zainteresowanie nową farmakoterapią AUD. Powszechne podejście obejmuje zmianę przeznaczenia łatwo dostępnych leków w oparciu o nasze zrozumienie patofizjologii AUD. W tym badaniu skupiamy się na systemie oreksyny, który jest zaangażowany w zachowania takie jak karmienie, cykl snu i czuwania, motywacja i nagroda związana z jedzeniem, seksem i substancjami, w tym alkoholem. Neuropeptydy mózgowe, oreksyna A i oreksyna B, pochodzą z podwzgórza i rozprzestrzeniają się w ośrodkowym układzie nerwowym, aktywując receptory sprzężone z białkiem G, oreksynę 1 i 2 (OX1R i OX2R). Podczas gdy oba receptory oreksyny są zaangażowane w zachowania uzależniające, sygnalizacja OX1R ma silniejszy związek z procesami nagradzania, podczas gdy OX2R promuje pobudzenie. Przewlekła ekspozycja na alkohol może prowadzić do neuroadaptacji w układzie oreksyny, co zaobserwowano w badaniach wykazujących dodatnią korelację między poziomem oreksyny a nasileniem uzależnienia od alkoholu i dystresu podczas odstawienia alkoholu. Co więcej, liczne badania na zwierzętach wykazały skuteczność antagonistów oreksyny w zmniejszaniu głodu alkoholowego, samodzielnego podawania i przywracania spożycia alkoholu wywołanego sygnałami i stresem.

Antagonista oreksyny, lemboreksant, został zatwierdzony przez FDA do leczenia bezsenności. Lemborexant działa zarówno na OX1R, jak i OX2R i wykazał skuteczność w inicjowaniu i utrzymywaniu snu w porównaniu z placebo na podstawie polisomnografii i raportów pacjentów. Wykazano długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność bez uzależnienia fizycznego lub bezsenności z odbicia. W porównaniu do suvorexantu, innego antagonisty oreksyny, lemborexant wykazuje większą selektywność i silniejsze wiązanie z receptorami oreksyny. Suvorexant ma drugorzędne działanie na receptor adenozyny i transporter dopaminy, podczas gdy lemborexant słabo wiąże się z melatoniną 1. Różnice te mogą zwiększać ryzyko niewłaściwego stosowania suvorexantu bardziej niż lemborexantu. Ponadto dłuższy okres półtrwania leku Lemborexant (17-19 godzin) może być korzystny dla zmniejszenia łaknienia w ciągu dnia.

U osób z AUD bezsenność jest częstym problemem związanym z głodem alkoholowym i nawrotami. Standardowe leczenie AUD za pomocą naltreksonu poprawia apetyt i inne wyniki AUD, ale nie poprawia snu. W niektórych przypadkach naltrekson może mieć szkodliwy wpływ na sen. Lek Lemborexant może działać zarówno na głód alkoholowy/popęd alkoholowy, jak i na bezsenność, jeśli zostanie dodany do standardowego leczenia naltreksonem.