Lemborexantová augmentace naltrexonu pro touhu po alkoholu a spánek

Alkohol je jednou z nejoblíbenějších látek používaných na celém světě již tisíce let. Globálně je škodlivé požívání alkoholu i nadále hlavní zdravotní a ekonomickou zátěží. Zpráva o globálním stavu Světové zdravotnické organizace připisuje škodlivé pití alkoholu 3 milionům úmrtí v roce 2016. Ve Spojených státech je alkohol nejužívanější látkou lidmi staršími 12 let, přičemž porucha užívání alkoholu (AUD) postihuje 14,5 milionu lidí. věková skupina. Nebezpečné požívání alkoholu je spojeno s návštěvami pohotovosti, předávkováním, smrtelnými následky při řízení a chronickými zdravotními stavy, jako jsou onemocnění jater, srdeční onemocnění a hypertenze.

Farmakologické intervence pro AUD se v posledních několika desetiletích rozšířily, včetně léků schválených FDA a off-label léků, jako je naltrexon, které prokázaly účinnost při snižování touhy po alkoholu, konzumaci a pravděpodobnosti relapsu. Významná variabilita v odpovědi na léčbu však podporuje pokračující zájem o novou farmakoterapii AUD. Běžný přístup zahrnuje změnu použití snadno dostupných léků na základě našich znalostí patofyziologie AUD. V této studii se zaměřujeme na orexinový systém, který se podílí na chování, jako je krmení, cyklus spánku a bdění, motivace a odměna spojená s jídlem, sexem a látkami včetně alkoholu. Mozkové neuropeptidy orexin A a orexin B pocházejí z hypotalamu a promítají se do centrálního nervového systému a aktivují receptory orexin 1 a 2 spřažené s G-proteinem (OX1R a OX2R). Zatímco oba orexinové receptory se podílejí na návykovém chování, signalizace OX1R má silnější spojení s procesy odměňování, zatímco OX2R podporuje vzrušení. Chronická expozice alkoholu může vést k neuroadaptacím v orexinovém systému, jak bylo pozorováno ve studiích ukazujících pozitivní korelaci mezi hladinami orexinu a závažností závislosti na alkoholu a úzkosti během odvykání alkoholu. Kromě toho četné studie na zvířatech prokázaly účinnost antagonistů orexinu při snižování touhy po alkoholu, samopodání a obnovení užívání alkoholu vyvolaného podněty a stresem.

Antagonista orexinu lemborexant je schválen FDA pro léčbu nespavosti. Lemborexant působí na OX1R i OX2R a prokázal účinnost při zahájení a udržení spánku ve srovnání s placebem na polysomnografii a pacientské zprávě. Prokázal dlouhodobou bezpečnost a účinnost bez fyzické závislosti nebo rebound insomnie. Ve srovnání se suvorexantem, dalším antagonistou orexinu, má lemborexant větší selektivitu a silnější vazbu na orexinové receptory. Suvorexant má sekundární účinky na adenosinový receptor a přenašeč dopaminu, zatímco lemborexant má pouze slabou vazbu na melatonin 1. Tyto rozdíly mohou zvýšit riziko zneužití suvorexantu více než lemborexantu. Navíc, delší poločas Lemborexantu (17-19h) může být výhodný pro snížení chutě během dne.

U lidí s AUD je nespavost častým problémem, který je spojen s touhou po alkoholu a relapsem. Standardní léčba AUD naltrexonem zlepšuje bažení a další výsledky AUD, ale nezlepšuje spánek. V některých případech může mít naltrexon škodlivý účinek na spánek. Lemborexant může být schopen zaměřit se jak na touhu po alkoholu/nutkání, tak na nespavost, pokud se přidá ke standardní léčbě naltrexonem.