Lemborexant forsterkning av Naltrexone for alkoholtrang og søvn

Alkohol er et av de mest populære stoffene som er brukt over hele verden i tusenvis av år. Globalt fortsetter skadelig alkoholbruk å være en stor folkehelse og økonomisk byrde. Verdens helseorganisasjons globale statusrapport tilskrev skadelig alkoholbruk til 3 millioner dødsfall i 2016. I USA er alkohol det mest brukte stoffet av personer over 12 år, med alkoholbruksforstyrrelse (AUD) som påvirker 14,5 millioner mennesker i dette aldersgruppe. Farlig alkoholbruk er assosiert med legevaktbesøk, overdose, dødsfall ved bilkjøring og kroniske medisinske tilstander som leversykdom, hjertesykdom og hypertensjon.

Farmakologiske intervensjoner for AUD har utvidet seg i løpet av de siste tiårene, inkludert FDA-godkjente og off-label medisiner som naltrekson som har vist effekt for å redusere alkoholtrang, forbruk og sannsynlighet for tilbakefall. Imidlertid gir den betydelige variasjonen i respons på behandling næring til den pågående interessen for ny farmakoterapi for AUD. En vanlig tilnærming innebærer å gjenbruke lett tilgjengelige medisiner basert på vår forståelse av AUD patofysiologi. I denne studien fokuserer vi på orexin-systemet, som har vært involvert i atferd som fôring, søvn-våkne-syklus, motivasjon og belønning assosiert med mat, sex og stoffer inkludert alkohol. Hjerne-nevropeptidene orexin A og orexin B har sin opprinnelse i hypothalamus og stikker ut gjennom sentralnervesystemet, og aktiverer G-proteinkoblede reseptorer orexin 1 og 2 (OX1R og OX2R). Mens begge orexinreseptorene er involvert i vanedannende atferd, har OX1R-signalering en sterkere assosiasjon med belønningsprosesser, mens OX2R fremmer opphisselse. Kronisk alkoholeksponering kan føre til nevroadaptasjoner i orexinsystemet, som observert i studier som viser en positiv korrelasjon mellom orexinnivåer og alvorlighetsgraden av alkoholavhengighet og plager under alkoholabstinens. Videre har flere dyrestudier vist effektiviteten til orexin-antagonister for å redusere alkoholtrang, selvadministrasjon og gjeninnføring av alkoholbruk indusert av signaler og stress.

Orexin-antagonisten lemborexant er FDA-godkjent for behandling av søvnløshet. Lemborexant virker på både OX1R og OX2R og har vist effekt i søvninitiering og vedlikehold sammenlignet med placebo på polysomnografi og pasientrapport. Det har vist langsiktig sikkerhet og effektivitet uten fysisk avhengighet eller rebound søvnløshet. Sammenlignet med suvorexant, en annen orexinantagonist, har lemborexant større selektivitet og sterkere binding for orexinreseptorer. Suvorexant har sekundære effekter på adenosinreseptoren og dopamintransportøren, mens lemborexant bare har svak binding til melatonin 1. Disse forskjellene kan øke risikoen for misbruk av suvorexant mer enn lemborexant. I tillegg kan Lemborexants lengre halveringstid (17-19t) være fordelaktig for å redusere cravings i løpet av dagen.

Hos personer med AUD er søvnløshet et vanlig problem som er assosiert med alkoholtrang og tilbakefall. Standardbehandling for AUD med naltrekson forbedrer cravings og andre AUD-utfall, men forbedrer ikke søvnen. I noen tilfeller kan naltrekson ha en skadelig effekt på søvnen. Lemborexant kan være i stand til å målrette mot både alkoholtrang/trang og søvnløshet når det legges til standardbehandling med naltrekson.