Lemborexant förstärkning av Naltrexone för alkoholbegär och sömn

Alkohol är ett av de mest populära ämnena som använts över hela världen i tusentals år. Globalt sett fortsätter skadlig alkoholanvändning att vara en stor folkhälso- och ekonomisk börda. Världshälsoorganisationens globala statusrapport tillskrev skadlig alkoholanvändning till 3 miljoner dödsfall under 2016. I USA är alkohol det mest använda ämnet av personer över 12 år, med alkoholmissbruk (AUD) som drabbar 14,5 miljoner människor i detta åldersgrupp. Farlig alkoholanvändning är förknippad med akutbesök, överdosering, dödsfall vid bilkörning och kroniska medicinska tillstånd som leversjukdom, hjärtsjukdom och högt blodtryck.

Farmakologiska interventioner för AUD har utökats under de senaste decennierna, inklusive FDA-godkända och off-label mediciner som naltrexon som har visat effekt för att minska alkoholbegär, konsumtion och sannolikhet för återfall. Den betydande variationen i svar på behandling underblåser dock det pågående intresset för ny farmakoterapi för AUD. Ett vanligt tillvägagångssätt involverar återanvändning av lätt tillgängliga mediciner baserat på vår förståelse av AUD patofysiologi. I den här studien fokuserar vi på orexinsystemet, som har varit inblandat i beteenden som matning, sömn-vakna cykel, motivation och belöning i samband med mat, sex och substanser inklusive alkohol. Hjärnans neuropeptider orexin A och orexin B har sitt ursprung i hypotalamus och sträcker sig ut i det centrala nervsystemet och aktiverar G-proteinkopplade receptorer orexin 1 och 2 (OX1R och OX2R). Medan båda orexinreceptorerna är involverade i beroendeframkallande beteenden, har OX1R-signalering ett starkare samband med belöningsprocesser medan OX2R främjar upphetsning. Kronisk alkoholexponering kan leda till neuroanpassningar i orexinsystemet, vilket observerats i studier som visar en positiv korrelation mellan orexinnivåer och svårighetsgraden av alkoholberoende och ångest under alkoholabstinens. Dessutom har flera djurstudier visat effektiviteten av orexinantagonister för att minska alkoholbegär, självadministration och återinförande av alkoholanvändning inducerad av signaler och stress.

Orexinantagonisten lemborexant är FDA-godkänd för behandling av sömnlöshet. Lemborexant verkar på både OX1R och OX2R och har visat effekt vid initiering och underhåll av sömn jämfört med placebo på polysomnografi och patientrapporter. Det har visat långsiktig säkerhet och effektivitet utan fysiskt beroende eller rebound sömnlöshet. Jämfört med suvorexant, en annan orexinantagonist, har lemborexant större selektivitet och starkare bindning för orexinreceptorer. Suvorexant har sekundära effekter på adenosinreceptorn och dopamintransportören medan lemborexant endast har svag bindning till melatonin 1. Dessa skillnader kan öka risken för missbruk av suvorexant mer än lemborexant. Dessutom kan Lemborexants längre halveringstid (17-19h) vara fördelaktig för att minska suget under dagen.

Hos personer med AUD är sömnlöshet ett vanligt problem som är förknippat med alkoholbegär och återfall. Standardbehandling för AUD med naltrexon förbättrar cravings och andra AUD-utfall, men förbättrar inte sömnen. I vissa fall kan naltrexon ha en skadlig effekt på sömnen. Lemborexant kan ha möjlighet att inrikta sig på både alkoholbegär/drifter och sömnlöshet när det läggs till standardbehandling med naltrexon.