Crizanlizumab 改善镰状细胞性贫血患者的组织氧供需匹配 (SEG101)
假设
将氧气有效地卸载到代谢需求高的区域需要健康的微血管系统来感知局部氧分压并相应地调节流量。 在镰状细胞病患者中，研究人员证明了氧气供需不匹配 (SDM) 与贫血严重程度成正比。 SDM 发生在外周循环和大脑中，有四个特征：1) 超出预期的贫血水平的充血，2) 血管扩张储备的相应损失，3) 向组织的氧气卸载受损，以及 4) 组织缺氧。 在镰状细胞病中，红细胞 (RBC) 和白细胞 (WBC) 粘附在血管内皮上，引发短暂或不可逆的微血管损伤，并释放导致微血管失调的血管活性物质。 研究人员假设，在总血流量增加的情况下，持续的微血管损伤/失调会导致 SDM。 研究人员认为，SEG101 通过降低 RBC 和 WBC 对微血管的粘附，将改善 SDM 和组织氧合作用。
目标
- 主要 - 研究人员将通过测量近红外光谱 (NIRS) 测量的组织氧合变化来测试 SEG101 是否改善镰状细胞性贫血患者的 SDM。
- 二级/探索性——研究人员将确定终末器官疾病，以及 SEG101 对 SDM 的改善是否发生在镰状细胞性贫血患者中。
研究概览
详细说明
目标 主要目标 1. 研究人员将测试 SEG101 是否改善镰状细胞性贫血患者的供需匹配，该患者通过 NIRS 测量组织氧合的变化。
a) 这是用氧合血红蛋白饱和度百分比 (%) 来衡量的。
次要目标
评估组织氧合变化的次要措施是
- 在躯体外周循环中——通过激光多普勒检测静息和缺血后微循环灌注，通过静脉血气和血氧饱和度检测静脉血氧饱和度，通过体积描记法检测血管收缩。
- 在脑循环中 - 通过动脉自旋标记的血流、功能脑 MRI 和对 CO2 挑战的反应、TRUST 的矢状窦饱和度和不对称自旋回波的组织氧提取。
- 在肺血管系统 - 肺循环 - 睡眠研究中，通过体积描记法、三尖瓣反流射流速度 (TRV) 和舒张功能的回声标记进行氧合和血管收缩的脉搏血氧饱和度测量，以平衡肺血管与左心 TRV 病因学。
确定 SDM 生物标志物与血红蛋白水平（贫血）之间的关系。
a) SDM 和贫血之间相互作用的血红蛋白和血细胞比容
研究人员将确定与对照组相比，低 SDM 是否可以预测镰状细胞性贫血的终末器官功能。 这些端点将是特定于器官的关联：
a) eGFR 和肾脏、心肌纤维化、收缩/舒张心功能、肌钙蛋白和 NT-pro-BNP 的尿液分析
细胞粘附标志物、氧化应激和炎症、可溶性 VCAM 和可溶性 P 选择之间的关系。
a) SDM 与粘附和炎症的可溶性标记物的相互作用。
研究人员将根据年龄和性别确定相互作用。
a) 性和性别相关的差异将作为所有测量的协变量，因为许多心血管指标具有显着的性别差异
临床结果测量
- VOC 历史和预期的 VOC 负担。
- 血压和心电图异常/心律失常
总体设计：该研究将在加利福尼亚州洛杉矶儿童医院的单一大型镰状细胞病卓越中心进行，研究对象为 20 名将接受 SEG101 治疗的镰状细胞病患者和 10 名不接受治疗的镰状细胞贫血患者. 完整的纳入和排除标准在人类受试者部分定义，但镰状细胞病患者将年满 16 岁或以上（能够在没有麻醉的情况下配合 MRI 检查），并且一次无需住院或急诊学习前一个月。 整个队列将实现性别平衡。
将在 20 名未输血的 SCD 受试者中评估 SEG101 的作用。 图 3 总结了研究模式。 在研究开始前 1 个月进行综合基线评估后，患者将在第 1 周开始以 5mg/kg 体重开始给药，并在第 3 周和第 7 周进行随访给药，然后每 4 周给药一次，直至第 23 周，这将是最后一次给药（总共 7 剂）。 每次输液就诊时都会抽取安全实验室。 这不是一项随机对照试验。 收到药物后的第二天会有跟进电话。 在治疗的第 3 个月和第 6 个月将重复全面的血液和血管检测。
将从 CHLA 的血液学诊所招募总共 10 名 SCD 受试者，产生类似的 SS 和 Sß0 血红蛋白分布。 参与者将被研究两次，一次在研究开始时，时间 0，一次在研究结束时，6 个月后。 参与者将接受与接受治疗的患者相同的脑、外周和心肺测试程序。 参与者还将每月通一次电话，以确定临床结果，例如危机频率、药物使用、住院治疗和其他可能出现的相关临床发现。
这是一项非随机、开放标签干预试验研究，评估 SEG101 对镰状细胞病 (SCD) 患者 SDM 的影响。 研究人员计划招募 20 名 SCD 患者，他们将接受 SEG101。 研究人员还将招募 10 名 SCD 受试者，他们将接受所有测试程序，但不会接受 SEG101 治疗。 研究人员将评估三个血管床：1. 手/手臂的外周循环（主要）、2. 大脑（主要）和 3. 心脏（探索性）。
表 1 总结了 SDM 的具体措施。 虽然目前无法在心脏中评估 SDM，但心脏代表了终末器官功能障碍（目标 2）的关键目标，因为它具有高代谢需求和微血管损伤的倾向。
患者人数
研究人群 - 镰状细胞性贫血患者
中断或停止治疗
患者可随时自愿退出研究或根据研究者的判断退出研究。
治疗/药物管理
这是 SEG101 的开放标签研究。 在开始 SEG101 治疗之前和之后，所有患者都将在手臂/手上进行外周 SDM 评估。 MRI 检查将在初次研究访问开始 SEG101 治疗之前进行，但不会立即进行治疗后研究。 患者将在 3 个月和 6 个月（研究结束）时进行两次重复研究。 参与者将通过 Qmonth 静脉输注以 5mg/kg 体重接受 SEG101，这将构成“治疗”。
预期的副作用
先前的研究已经证明，SEG101 以 5mg/kg 体重静脉内给药可降低疼痛危象的发生频率。 这是 FDA 批准的用于预防 SCD 疼痛危象的药物。 在 2 期临床试验中，最常见的副作用是恶心 (18%)、关节痛 (18%)、头痛 (17%)、肢体疼痛 (17%)、背痛 (15%)、尿路感染 ( 14%）、肌肉骨骼疼痛（12%）、上呼吸道感染（11%）、发热（11%）、腹泻（11%）、瘙痒（8%）、呕吐（8%）和胸痛（2%） . 这些来自 SUSTAIN 2 期临床试验。
其他药物使用，护理标准
不会停止或更改护理标准。 研究人员将鼓励所有从业者在整个研究期间保持研究前药物治疗，但是，研究人员不会要求这样做。 主治医师可以根据参与者确定的护理需要调整其他药物。 将记录 SS 患者的羟基脲使用情况，以测试生理反应（大脑和外周血流的变化）并控制羟基脲的作用。 使用或不使用羟基脲不是参与本研究的禁忌症，但是，患者需要获得其主要血液学家的口头同意才能参与。 在开始 SEG101 治疗之前，HU 治疗需要达到临床耐受剂量至少 6 个月。 在研究期间不会调整或启动 HU 治疗，并且不会被视为研究目的的“治疗”。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Obdulio Carreras
- 电话号码：3233614663
- 邮箱：ocarreras@chla.usc.edu
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准（两个患者组 - 1. SCD 接受 SEG101 和 2. SCD 未接受 SEG101）
- 我们将只招收 SS 和 Sß0 镰状细胞病患者
- 男性和女性都将包括在内。
- 我们的镰状细胞病人群是 90% 的非裔美国人和 10% 的西班牙裔，因此，我们的研究人群将反映种族分布。
- 法定监护人和/或患者的知情同意
- 无需镇静即可参与 MRI 扫描
- 年龄至少 16 岁
排除标准（两个患者组 - 1. SCD 接受 SEG101 和 2. SCD 未接受 SEG101）
- 在过去 4 周内任何需要急诊就诊和/或入院和/或需要注射止痛药的疼痛危机。
- 过去 4 周内任何急性输血
- 需要长期输血治疗
- 研究者判断可能危及受试者安全或数据完整性的任何已知慢性疾病。 这些包括但不限于风湿病、恶性肿瘤、严重哮喘、慢性肝或肾功能不全。
- 已知怀孕
- 癫痫症
- 不能配合核磁共振检查
- Crizanlizumab 的禁忌症
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：治疗
将在 20 名未输血的 SCD 受试者中评估 Crizanlizumab 的作用。
在研究开始前 1 个月进行综合基线评估后，患者将在第 1 周开始以 5mg/kg 体重开始给药，并在第 3 周和第 7 周进行随访给药，然后每 4 周给药一次，直至第 23 周，这将是最后一次给药（总共 7 剂）。
每次输液就诊时都会抽取安全实验室。
收到药物后的第二天会有跟进电话。
在治疗的第 11 周和第 23 周将重复全面的血液和血管检测。
|
患者将从第 1 周开始以 5mg/kg 体重开始给药，随后在第 3 周和第 7 周给药，然后每 4 周给药一次，直到第 23 周，这将是最后一次给药（7 次总剂量）。
|
|
有源比较器：控制
将从 CHLA 的血液学诊所招募总共 10 名 SCD 受试者，产生类似的 SS 和 Sß0 血红蛋白分布。
他们将被研究两次，一次在研究开始时，时间 0，一次在研究结束时，6 个月后。
他们将接受与接受治疗的患者相同的脑、外周和心肺测试程序。
他们还将每月打电话来确定临床结果，例如危机频率、药物使用、住院治疗和其他可能出现的相关临床发现。
|
护理标准
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
研究人员将通过近红外光谱测量组织氧合作用从基线到 3 个月和 6 个月的变化，测试 SEG101 是否改善镰状细胞性贫血患者的供需匹配。
大体时间：在 23 周内测得的变化
|
组织氧合是通过近红外光谱法在 rSO2% 中测量的。
研究人员将通过激光多普勒解释静息和缺血后微循环灌注的变化。
|
在 23 周内测得的变化
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
研究人员将通过测量静息和缺血后微循环灌注的变化来测试 SEG101 是否改善镰状细胞性贫血患者的供需匹配
大体时间：在 23 周内测得的变化
|
微循环灌注通过灌注单位 (PU) 中的激光多普勒测量
|
在 23 周内测得的变化
|
|
研究人员将通过测量静脉血饱和度的变化和血管内皮功能的变化来测试 SEG101 是否改善镰状细胞性贫血患者的供需匹配
大体时间：在 23 周内测得的变化
|
静脉血氧饱和度是通过 pO2 中的静脉血气和以百分比饱和度 (% sat) 进行的协同血氧饱和度测试来测量的。
血管收缩是通过体积描记法以百分比变化 (% change) 测量的。
|
在 23 周内测得的变化
|
|
研究人员将使用三尖瓣反流射流速度作为肺动脉压的估计值，测试 SEG101 是否能改善肺血管系统镰状细胞性贫血患者的供需匹配。
大体时间：在 23 周内测得的变化
|
三尖瓣反流射流速度是肺压的量度，也是以米/秒为单位测量的镰状细胞性贫血死亡率的预测指标。
|
在 23 周内测得的变化
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Jon Detterich、Children's Hospital Los Angeles
出版物和有用的链接
一般刊物
- Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, Klug PP. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med. 1994 Jun 9;330(23):1639-44. doi: 10.1056/NEJM199406093302303.
- Kato GJ, Hebbel RP, Steinberg MH, Gladwin MT. Vasculopathy in sickle cell disease: Biology, pathophysiology, genetics, translational medicine, and new research directions. Am J Hematol. 2009 Sep;84(9):618-25. doi: 10.1002/ajh.21475.
- Adams RJ, McKie VC, Brambilla D, Carl E, Gallagher D, Nichols FT, Roach S, Abboud M, Berman B, Driscoll C, Files B, Hsu L, Hurlet A, Miller S, Olivieri N, Pegelow C, Scher C, Vichinsky E, Wang W, Woods G, Kutlar A, Wright E, Hagner S, Tighe F, Waclawiw MA, et al. Stroke prevention trial in sickle cell anemia. Control Clin Trials. 1998 Feb;19(1):110-29. doi: 10.1016/s0197-2456(97)00099-8.
- Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Files B, Vichinsky E, Pegelow C, Abboud M, Gallagher D, Kutlar A, Nichols FT, Bonds DR, Brambilla D. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med. 1998 Jul 2;339(1):5-11. doi: 10.1056/NEJM199807023390102.
- Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical subphenotypes. Blood Rev. 2007 Jan;21(1):37-47. doi: 10.1016/j.blre.2006.07.001. Epub 2006 Nov 7.
- ITANO HA, PAULING L. A rapid diagnostic test for sickle cell anemia. Blood. 1949 Jan;4(1):66-8. No abstract available.
- PAULING L, ITANO HA, et al. Sickle cell anemia a molecular disease. Science. 1949 Nov 25;110(2865):543-8. doi: 10.1126/science.110.2865.543. No abstract available.
- Chien S, Usami S, Bertles JF. Abnormal rheology of oxygenated blood in sickle cell anemia. J Clin Invest. 1970 Apr;49(4):623-34. doi: 10.1172/JCI106273.
- Steiner CA, Miller JL. Sickle Cell Disease Patients in U.S. Hospitals, 2004. 2006 Dec. In: Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2006 Feb-. Statistical Brief #21. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK63489/
- Niss O, Fleck R, Makue F, Alsaied T, Desai P, Towbin JA, Malik P, Taylor MD, Quinn CT. Association between diffuse myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in sickle cell anemia. Blood. 2017 Jul 13;130(2):205-213. doi: 10.1182/blood-2017-02-767624. Epub 2017 May 15.
- Detterich JA, Kato RM, Rabai M, Meiselman HJ, Coates TD, Wood JC. Chronic transfusion therapy improves but does not normalize systemic and pulmonary vasculopathy in sickle cell disease. Blood. 2015 Aug 6;126(6):703-10. doi: 10.1182/blood-2014-12-614370. Epub 2015 Jun 2.
- Friedman D, Szmuszkovicz J, Rabai M, Detterich JA, Menteer J, Wood JC. Systemic endothelial dysfunction in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension correlates with disease severity. J Heart Lung Transplant. 2012 Jun;31(6):642-7. doi: 10.1016/j.healun.2012.02.020. Epub 2012 Mar 21.
- Delpy DT, Cope MC, Cady EB, Wyatt JS, Hamilton PA, Hope PL, Wray S, Reynolds EO. Cerebral monitoring in newborn infants by magnetic resonance and near infrared spectroscopy. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 1987;188:9-17.
- Tenland T, Salerud EG, Nilsson GE, Oberg PA. Spatial and temporal variations in human skin blood flow. Int J Microcirc Clin Exp. 1983;2(2):81-90.
- Thorniley MS, Houston R, Wickramasinghe YA, Rolfe P. Application of near-infrared spectroscopy for the assessment of the oxygenation level of myoglobin and haemoglobin in cardiac muscle in vivo. Biochem Soc Trans. 1990 Dec;18(6):1195-6. doi: 10.1042/bst0181195. No abstract available.
- Nilsson GE, Tenland T, Oberg PA. Evaluation of a laser Doppler flowmeter for measurement of tissue blood flow. IEEE Trans Biomed Eng. 1980 Oct;27(10):597-604. doi: 10.1109/TBME.1980.326582. No abstract available.
- Lee JH, Jang YE, Song IK, Kim EH, Kim HS, Kim JT. Near-Infrared Spectroscopy and Vascular Occlusion Test for Predicting Clinical Outcome in Pediatric Cardiac Patients: A Prospective Observational Study. Pediatr Crit Care Med. 2018 Jan;19(1):32-39. doi: 10.1097/PCC.0000000000001386.
- De Blasi RA, Cope M, Ferrari M. Oxygen consumption of human skeletal muscle by near infrared spectroscopy during tourniquet-induced ischemia in maximal voluntary contraction. Adv Exp Med Biol. 1992;317:771-7. doi: 10.1007/978-1-4615-3428-0_94. No abstract available.
- Nathan DG. Regulation of fetal hemoglobin synthesis by cell cycle specific drugs. Prog Clin Biol Res. 1985;191:475-500. No abstract available.
- Gordeuk VR, Castro OL, Machado RF. Pathophysiology and treatment of pulmonary hypertension in sickle cell disease. Blood. 2016 Feb 18;127(7):820-8. doi: 10.1182/blood-2015-08-618561. Epub 2016 Jan 12.
- Presley TD, Perlegas AS, Bain LE, Ballas SK, Nichols JS, Sabio H, Gladwin MT, Kato GJ, Kim-Shapiro DB. Effects of a single sickling event on the mechanical fragility of sickle cell trait erythrocytes. Hemoglobin. 2010;34(1):24-36. doi: 10.3109/03630260903546999.
- Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N, Cannon RO 3rd, Schechter AN, Gladwin MT. Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-cell disease. Nat Med. 2002 Dec;8(12):1383-9. doi: 10.1038/nm1202-799. Epub 2002 Nov 11.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.